吲哚美辛緩釋片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)研究

汲霞 張小文

（齊魯醫(yī)藥學(xué)院 山東 淄博 255213）

吲哚美辛是臨床常用的非甾體抗炎藥物之一，能有效緩解局部疼痛、腫脹等，相比于中樞性鎮(zhèn)痛藥物，具有無成癮性、依賴性的優(yōu)點(diǎn)[1-2]。吲哚美辛半衰期短，每天給藥3次，服用不方便，將其制成緩釋制劑，可以減少服用次數(shù)，提高患者用藥的依從性。海藻酸鹽是天然多糖化合物，具有良好的生物相容性，成膜性和無毒性等優(yōu)點(diǎn)[3]，還具有抗氧化、增強(qiáng)免疫活性等作用[4]。作為藥用輔料，海藻酸鹽與水接觸可以形成凝膠，藥物在凝膠層中釋放緩慢，達(dá)到緩釋作用[5]。

1.儀器與藥品

海藻酸鈉，羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，吲哚美辛，氯化鈣。

紫外分光光度計(jì)（2250，島津國際貿(mào)易公司）；壓片機(jī)（TDP-5，長(zhǎng)沙常宏制藥機(jī)械設(shè)備廠）；脆碎度測(cè)試儀（CS-1，天津國銘；智能溶出儀（ZRS-8G，天津市天大天發(fā)）。

2.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 吲哚美辛緩釋片制備

稱取吲哚美辛、海藻酸鈉（SA)、氯化鈣、微晶纖維素（MCC）分別粉碎過80目篩，采用等量遞加法將主藥與輔料混合，分別加入5%的羧甲基纖維素鈉（CMCC）制備軟材，過80目篩整粒，60℃的烘箱中干燥1小時(shí)，在干顆粒中加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得吲哚美辛緩釋片，每片片重0.5克。

2.2 含量測(cè)定

2.2.1 波長(zhǎng)選擇 配制1ml含吲哚美辛約25μg的吲哚美辛磷酸鹽緩沖液（pH6.80），進(jìn)行掃描，最大吸收為320nm及266nm，輔料對(duì)其吸收無干擾。因此選擇320nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制 配置濃度分別為10.0，15.0，20.0，25.0，30.0，35.0，40.0μg/mL的吲哚美辛標(biāo)準(zhǔn)品溶液，用紫外分光光度計(jì)在320nm進(jìn)行吸光度的檢測(cè)。以濃度c對(duì)吸收度A回歸，得方程：A=0.0196c+0.0463（R2=0.9975）。

2.2.3 回收率試驗(yàn) 取自制吲哚美辛緩釋片5片精密稱定，用研缽研細(xì)后取相當(dāng)于3mg吲哚美辛粉末置100mL的容量瓶中，無水乙醇溶解吲哚美辛標(biāo)準(zhǔn)品約2mg加入200mL容量瓶中，用pH7.2的磷酸鹽緩沖液稀釋定容，磷酸鹽緩沖液做對(duì)照，320nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)六次。平均回收率為99.38%，RSD值0.915，從以上數(shù)據(jù)可以看出來本實(shí)驗(yàn)的回收率比較高，精確度優(yōu)良，符合相關(guān)的檢測(cè)要求。

2.2.4 溶出度測(cè)定 取本品6片，采用漿法進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)，在320nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，同時(shí)計(jì)算每片不同時(shí)間的釋放度Q及其平均值。

2.3 吲哚美辛凝膠骨架片的單因素考察

2.3.1 不同用量的SA對(duì)藥物釋放度的影響 六個(gè)處方中骨架材料都使用相同比例的氯化鈣，黏合劑都選用5%的CMCC，MCC根據(jù)片重調(diào)節(jié)，分別制備含有20%、30%、40%、50%、60%、70%的SA的緩釋片，測(cè)定釋放度。只有50%SA和60%SA符合標(biāo)準(zhǔn)，考慮到制備工業(yè)化生產(chǎn)的成本，最終選擇確定50%SA進(jìn)行下一步的氯化鈣用量篩選。

2.3.2 不同用量的氯化鈣對(duì)藥物釋放度的影響 重點(diǎn)考察了相對(duì)于SA質(zhì)量比為5%、6%、7%、8%、9%、10%的氯化鈣對(duì)藥物釋放度的影響，在六個(gè)處方中骨架材料都使用相同量的SA，黏合劑都選用5%的CMCC，MCC根據(jù)片重調(diào)節(jié)，分別測(cè)定釋放度。6%的氯化鈣符合標(biāo)準(zhǔn)。

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，最終確定吲哚美辛凝膠骨架片的處方如下，吲哚美辛75g，SA250g，氯化鈣15g，MCC155g，硬脂酸鎂5g。壓片共1000片，片重約為500mg，

2.4 吲哚美辛緩釋片質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4.1 溶出度 藥物在0～2h溶出平均量達(dá)到12.59%，2～4h溶出平均量達(dá)到31.50%，4～6h溶出平均量達(dá)到43.60%，6～8h溶出平均量達(dá)到56.06%，8～12h溶出平均量達(dá)到79.90%，12～20h溶出量達(dá)到94.20%，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

2.4.2 脆碎度 經(jīng)過脆碎度測(cè)試儀轉(zhuǎn)動(dòng)后，取出緩釋片精密稱量為6.6818g，未超過總片重的1%，符合藥典要求。

2.4.3 重量差異 取自制吲哚美辛緩釋片20片精密稱量總重量，求平均值，在精密稱量每一片的重量，吲哚美辛緩釋片沒有一片超出平均片重的5%，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

3.討論

SA易溶于水，不能形成凝膠，但可以與多種二價(jià)陽離子如Cu2+、Ca2+等形成蛋盒模型，從而誘導(dǎo)發(fā)生凝膠化，并且這種凝膠化發(fā)生的條件比較溫和以及其具有熱不可逆性。調(diào)整SA和金屬離子的比例可以產(chǎn)生不同強(qiáng)度的凝膠，應(yīng)用于藥物的緩釋材料以提高藥物的療效。本實(shí)驗(yàn)中選用的金屬離子是Ca2+，原因是Ca2+為人體的常量元素，不會(huì)引起不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，利用SA和氯化鈣制適當(dāng)比例制成的吲哚美辛凝膠骨架片能夠達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。

[1]藥典委員會(huì).臨床用藥須知[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1996:127-127.

[2]孔令春.吲哚美辛的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].海峽藥學(xué),2006,18(2):116-118.

[3]魯冬雪，徐倩倩，王穩(wěn)航．海藻酸鈉凝膠機(jī)制及其在食品中的應(yīng)用研究進(jìn)展 [J].中國食物與營(yíng)養(yǎng),2014,20（5）:43-46．