2型糖尿病伴發復發性尿路感染一例并文獻復習

鄭 路，秦貴軍，劉 嬌，王賽飛，任 蕾，趙 迪，張好好

鄭州大學第一附屬醫院內分泌科 鄭州 450052

流行病學調查[1]顯示，中國糖尿病前期及糖尿病患病人數居世界各國之首。糖尿病易伴發各種感染，其中尿路感染的發生率高于非糖尿病患者，且易反復，給患者帶來極大痛苦[2]。現以鄭州大學第一附屬醫院收治的一例2型糖尿病伴發復發性尿路感染的患者為例，結合國內外相關文獻回顧分析該病的診療過程，以提高臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1病史摘要患者49歲，男，因“口渴、多飲、多尿14 a，尿頻、尿急、尿痛2個月”于2014年7月17日入院。14 a前出現口渴、多飲、多尿，當地醫院測隨機血糖20 mmol/L，診為“2型糖尿病”，不規則口服“消渴丸、二甲雙胍”治療，偶測空腹血糖，波動于13～14 mmol/L。1 a前出現雙足背麻木，呈對稱性，無雙足疼痛、蟻走感，無腹瀉與便秘交替，未治療。2個月前出現尿頻、尿急、尿痛伴排尿困難，無發熱、寒戰、惡心、嘔吐等，尿常規示白細胞及細菌計數增多；當地醫院診為“尿路感染”，予“抗感染藥物”(具體不詳)治療9 d后癥狀緩解，停藥3 d后再次出現尿頻、尿急、尿痛，伴發熱，體溫高達40 ℃，無寒戰、惡心、嘔吐、腰痛等。我院門診以“2型糖尿病合并尿路感染”收治。發病以來睡眠正常，大便正常，小便如上述，體重14 a內減輕約10 kg。近2個月來食欲欠佳。既往史、個人史無特殊，一弟患糖尿病，無其他家族性遺傳病史。查體：體溫 37.6 ℃，脈搏92 min-1，呼吸22 min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高174 cm，體重67 kg，BMI 22.13 kg/m2。全身皮膚黏膜無皮疹、出血點，淺表淋巴結未觸及，甲狀腺未觸及，心肺無異常，腹軟，無壓痛、反跳痛，左腎區輕壓痛、叩擊痛，雙下肢無水腫，雙側足背動脈搏動正常。生理反射存在，病理反射未引出。

1.2實驗室及影像學檢查肝腎功能、電解質正常。血常規：血紅蛋白126 g/L，白細胞17.6×109L-1，中性粒細胞百分比79.3%，淋巴細胞百分比13.1%。尿常規：亞硝酸鹽(+)，隱血(+)，葡萄糖()，白細胞(+)，白細胞計數1.272×109L-1，細菌67.32×106L-1。血培養同時送4次，3次回示無細菌生長，1次示大腸埃希菌(+)。藥敏：大腸埃希菌、超廣譜β內酰胺酶(+)，對“哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、厄他培南、頭孢替坦、阿米卡星、呋喃妥因”敏感。尿培養3次均回示無細菌生長。HbA1C：9.4%；OGTT及C肽釋放試驗結果見表1。肌電圖：四肢被檢神經中周圍運動及末梢傳感神經功能異常。

1.3治療及預后隨訪根據病史、體格檢查、實驗室及影像學檢查初步診斷為：①2型糖尿病并周圍神經病變；②糖尿病合并尿路感染。

改變原降糖方案，予“30/70混合重組人胰島素”，治療總劑量30 U/d(0.45 U/kg)，空腹血糖控制在4.6～7.2 mmol/L，餐后血糖控制在6.7～8.1 mmol/L。同時，根據藥敏結果予“亞胺培南/西司他丁針0.5 g，8 h/次，靜脈滴注”，治療16 d。尿路刺激征好轉，體溫正常，復查血尿常規正常，多次血培養示無細菌生長，院外口服“呋喃妥因片100 mg，1次/d”。2周后復查血尿常規正常，遂停藥。

停藥2 d后，再次出現發熱，體溫波動于38～39 ℃，伴尿頻、尿急、尿痛。急診入院，查血常規:白細胞18×109L-1，中性粒細胞百分比80.9%，淋巴細胞百分比10.4%；尿常規：亞硝酸鹽(+)，隱血(+)，葡萄糖()，白細胞(+)，白細胞計數5.35×108L-1，細菌396.66×106L-1；血培養及藥敏結果同首次入院；尿培養3次結果均示無細菌生長。回顧病史，患者有周圍神經病變的臨床表現，且神經傳導功能異常，考慮可能同時存在神經源性膀胱，故行X線尿流動力學檢查，結果示：低平間斷尿流率曲線，最大尿流率降低，殘余尿量約150 mL。排除前列腺肥大、尿路梗阻等導致的膀胱排空能力下降，進一步行泌尿系彩超、CT尿路造影，結果示：雙腎、輸尿管、膀胱及前列腺未見明顯異常；雙側腎盂、腎盞充盈良好，未見明顯擴張，雙側輸尿管斷續顯影，膀胱充盈良好。根據藥敏結果予“亞胺培南/西司他丁針0.5 g，8 h/次，靜脈滴注”治療23 d，尿路刺激征消失、體溫正常，血培養多次提示無細菌生長，停靜脈抗感染治療，院外予“呋喃妥因片100 mg，1次/d”“復方磺胺甲噁唑片200 mg，1次/d”，兩種抗生素輪流口服，每7 d更換1次，持續3個月。同時，訓練、指導患者每隔2～4 h定時排尿1次并予抗氧化(α-硫辛酸)、營養神經(甲鈷胺片)等治療。

隨訪轉歸：出院1個月內每半個月復查血尿常規、肝腎功能，之后每月復查1次上述指標，結果均正常。隨訪3 a，無復發。

1.4最終診斷①2型糖尿病并周圍神經病變、自主神經病變(神經源性膀胱)；②糖尿病合并復發性尿路感染。

2 討論

尿路感染是指各種病原體在尿路中生長、繁殖引起的炎癥性疾病，根據發生部位，分為上尿路感染和下尿路感染，根據有無尿路結構或功能的異常分為復雜性和非復雜性尿路感染[3]。復雜性尿路感染多見于泌尿系解剖和(或)結構異常、基礎腎臟病變和全身性病變致機體抵抗力降低的個體[4]，如有長期糖尿病病史者；男性尿路感染常與結石、前列腺肥大、尿路梗阻等導致的膀胱排空能力減退有關，亦多為復雜性尿路感染[3]。此外，根據尿路感染發生的次數，將6個月內發作≥2次或1 a內發作≥3次稱為復發性尿路感染[5]。本病例的病史特點為中年男性，糖尿病并神經源性膀胱，尿路感染反復發作。

糖尿病患者較非糖尿病患者更易合并尿路感染，且多為反復感染，可能原因如下：①高血糖使中性粒細胞游走、吞噬、殺菌的能力降低，細胞免疫等多種防御功能缺陷，故無法有效殺滅細菌。②尿路細胞活素減少，細菌對尿路上皮細胞黏附力增加。③血糖控制不佳時，尿中含大量葡萄糖，給細菌生長繁殖提供可乘之機。④糖尿病并神經源性膀胱致膀胱排尿功能下降，細菌易經尿道上行至膀胱，甚至輸尿管和腎盂，導致反復感染[3]。此外，有研究[6]表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑造成尿路感染不良事件的發生率高于其他降糖藥，故服用此類藥物的糖尿病患者更應警惕并發尿路感染，定期隨訪。

多次尿培養提示無細菌生長可能與長時間抗感染治療有關。因長期糖尿病病史且合并神經源性膀胱，診斷為復雜性尿路感染；多次出現癥狀緩解停藥后發作，診斷為復發性尿路感染。結合病史和檢查結果分析，該患者尿路感染初期僅為復雜性尿路感染，后病原菌經逆行感染途徑引起上尿路感染，并反復遷延，從而演變成復發性尿路感染。因此，治療可從復雜性尿路感染和復發性尿路感染兩方面入手。

就復雜性尿路感染的治療而言，抗菌藥物經驗性選擇需視臨床反應、細菌培養和藥敏試驗結果及時修正。其治療需注意以下幾點：口服抗生素對由超廣譜β內酰胺酶導致的菌血癥性復雜性尿路感染一般無效；大部分菌屬對呋喃妥因仍敏感；出現嚴重感染或菌血癥時，考慮靜脈應用抗生素，推薦氨基糖苷類藥物(阿莫西林酌情加減)，或者二代/三代頭孢或廣譜青霉素(氨基糖苷類藥物酌情加減)，療程7～14 d，視疾病治療效果可延長至21 d[7]；門診患者可應用慶大霉素或厄他培南，1次/d，但應密切關注腎毒性，監測腎功以便及時調整劑量[4]。

就復發性尿路感染的治療而言，歐洲泌尿外科學會(EAU)指南[7]推薦長時程低劑量抑菌療法，抗菌藥物定期交替使用，如在治療過程中發現另一種細菌感染，則應參照藥敏結果重新選擇抗菌藥并繼續長時程低劑量抑菌治療[3]。用藥可選方案包括：“復方磺胺甲噁唑200～400 mg，1次/d”或“呋喃妥因50～100 mg，1次/d”或“氧氟沙星200 mg，1次/d”，每7～10 d更換藥物一次，連用3～6個月[3]。妊娠期可選用“頭孢氨芐125～250 mg，1次/d”或“頭孢克洛250 mg，1次/d”口服[7]。當癥狀消失、尿菌陰性，且療程結束后2周及6周復查尿菌培養仍為陰性則為治愈[3]。復方磺胺甲噁唑中的磺胺甲噁唑和甲氧芐啶具有協同抗菌活性，可減少耐藥菌株的產生，加之價格低、活性強，故適用于尿路感染的長時程療法[8]。呋喃妥因作用于細菌糖代謝并影響其繁殖和生存能力，機制不同于其他抗生素，很少產生交叉耐藥性；且其在尿中濃度高，長期治療過程中可持續保持有效抑菌濃度。需注意的是腎功能不全者禁用呋喃妥因[9]，故使用過程中要監測腎功能，以便及時調整劑量。綜上，我們選用復方磺胺甲噁唑和呋喃妥因進行治療。

除積極控制感染外，神經源性膀胱引起的排尿功能下降可導致尿路感染反復遷延，亦不容忽視。目前針對糖尿病神經源性膀胱治療措施主要有：①控制血糖、營養神經、抗氧化等治療促進支配膀胱尿道的神經功能恢復。②對輕度膀胱尿道功能障礙者進行膀胱行為訓練，不論有無尿意均應每隔2～4 h定時排尿1次，可用Crede法壓迫下腹部，協助將尿液排盡[10]。③對有大量殘余尿及上尿路損傷、定時排尿效果欠佳者可配合間歇性清潔導尿或其他方式排空膀胱[11]。此外，針灸療法因操作簡單、痛苦小及經濟等特點，可作為改善神經源性下尿路功能障礙的選擇療法[10]；另腸道膀胱擴大術、膀胱壁A型肉毒素注射術等可提高排尿效果，但遠期療效尚待進一步證實[11]。

綜上所述，該患者的病情演變給臨床診療以下提示：①合并尿路感染的糖尿病患者若并發神經源性膀胱等尿流動力學改變均應警惕復發性尿路感染，應針對藥敏結果積極抗感染治療并及時采用長時程低劑量抑菌療法。同時，在此過程中密切隨訪，觀察藥物的療效和副作用。②控制血糖、營養神經、抗氧化治療是防治糖尿病神經源性膀胱的基礎；改善尿流動力學、避免或減少殘余尿量是防治糖尿病神經源性膀胱合并復發性尿路感染的重要舉措。總之，糖尿病合并復發性尿路感染的治療應遵循早診斷、重預防的原則。臨床醫生對該疾病認識的提高、以恢復或接近生理排尿為目標的新型藥物的研發、治療手段的不斷改進對該類患者的預后和生活質量的保障均有重要意義。