阿司匹林對重癥腦血管病早期發生急性呼吸窘迫綜合征的影響

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由多種原發病和誘因作用下發生的急性呼吸衰竭，以非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥為特征。重癥醫學病房收治的患者中早期ARDS發生率很高，是患者死亡的重要危險因素[1]。研究顯示血小板功能的激活在急性ARDS發病過程中起到一定促進作用，抗血小板藥物有預防ARDS的作用[2]。但目前還不清楚卒中發病前服用抗血小板藥物對急性腦血管病早期發生ARDS的影響。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院腦血管病中心NICU的患者大部分為新發重癥腦血管病的患者，本研究對比了卒中發病前規律服用阿司匹林與發未服用阿司匹林的患者早期（發病一周內）ARDS的發生率，從而探討服用阿司匹林對重癥腦血管病早期ARDS發生率的影響。

1 方法

該研究為前瞻性隊列研究，納入的患者為2015年2月-2016年4月間連續收住天壇醫院腦血管病中心NICU的急性重癥腦血管病患者。

1.1 納入標準：年齡18歲以上的，發病48 h內入院，預期入住NICU時間≥48 h，格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）評分≤8分。納入的患者包括腦梗死、腦出血、自發性蛛網膜下腔出血及少見原因腦血管病。

1.2 ARDS診斷標準：本研究采用2012柏林ARDS定義[2]：①從已知臨床損害以及新發或加重呼吸系統癥狀至符合診斷標準時間≤7 d；②雙側肺部浸潤影，不能用積液、大葉/肺不張或結節來完全解釋；③呼吸衰竭不能用心力衰竭或液體過度負荷來完全解釋，如無相關危險因素，需行客觀檢查（如超聲心動圖）以排除靜水壓增高型肺水腫；④氧合情況，輕度：呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）或（continuous positive airway pressure，CPAP）≥5 cm H2O時，200 mmHg＜血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）/fraction of inspiration O2，FiO2）≤300 mmHg；中度：PEEP≥5 cm H2O時，100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg；重度：PEEP≥5 cm H2O時，PaO2/FiO2≤100 mmHg。

其中，胸部影像學包括胸片或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）；如海拔超過1000 m，PaO2/FiO2值需用公式校正，校正后PaO2/FiO2=PaO2/FiO2×大氣壓/760；輕度ARDS組，可用無創通氣時輸送的持續氣道正壓；1 mmHg=0.133 kpa；1 cm H2O=0.098 kpa。

1.3 記錄患者年齡、性別、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、吸煙、卒中發病前是否規律服用腸溶阿司匹林和他汀類藥物、入院當天GCS評分、入院前服用他汀類藥物情況、一周內是否發生ARDS、是否經過機械通氣及機械通氣持續時間、NICU入住時間、死亡率等。

1.4 根據卒中發病前是否規律服用阿司匹林，分為卒中發病前規律服用阿司匹林組（至少卒中前7 d每天服用阿司匹林）以及卒中發病前未服用阿司匹林組。分析兩組ARDS發生率及其他因素差異。根據患者是否發生ARDS分為ARDS組和非ARDS組，比較兩組的危險因素。

1.5 統計學方法 應用SPSS（PASW）17.0軟件，對計量資料進行正態檢驗，符合正態分布用表示，兩組間比較用t檢驗，不符合正態分布用中位數和四分位數表示，組間比較用秩和檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較用卡方檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究共納入309例患者，其中男性170例，女性139例，腦梗死103例（33.3%），原發性腦出血97例（31.4%），蛛網膜下腔出血82例（26.5%），其他（靜脈系統腦血管病、腦血管畸形等）27例（8.7%）。

規律服用腸溶阿司匹林的患者106例，未服用腸溶阿司匹林的患者203例。阿司匹林組年齡較非阿司匹林組高，高血壓病史、服用他汀藥物史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史的比例也顯著較高。兩組卒中類型、ARDS發生率也有顯著差異。而其他因素無顯著差異（表1）。

ARDS組86例，非ARDS組223例，兩組基線GCS評分、機械通氣時間、NICU住院時間皆具有顯著差異。ARDS組和非ARDS組服用腸溶阿司匹林比例、規律服用他汀藥物史、卒中類型沒有顯著差異，全身麻醉比例、死亡率也無顯著差異（表2）。

2.2 阿司匹林聯合他汀類藥物對ARDS發生率的影響 在服用阿司匹林的106例患者中，同時服用他汀藥物的患者比例較高（28例），即78例單獨服用阿司匹林，28例同時服用阿司匹林加他汀治療，比較兩組患者住院期間ARDS的發生率分別為23.1%（18/78）vs14.3%（4/28）（P=0.325）。

表1 發病前規律服用腸溶阿司匹林組和未服用腸溶阿司匹林組資料比較

3 討論

盡管重癥醫學不斷發展，ARDS的院內死亡率仍高達25%～40%[3-5]。動物研究顯示某些藥物如乙酰半胱氨酸、酮康唑等可能對ARDS有效，但是還沒有確切證據顯示這些措施可以用于臨床[6-9]。現有越來越多的證據表明，血小板在ARDS的發病機制中起到了至關重要的作用。血小板促發ARDS的機制為其通過釋放炎癥因子而促進內皮細胞激活[10-12]及血小板聚集在肺毛細血管內皮細胞表面從而導致白細胞活化[13]。臨床前研究顯示阿司匹林可通過抑制嗜中性粒細胞活性、腫瘤壞死因子-α在肺血管內巨噬細胞的表達、血漿血栓烷-2水平和血小板在肺組織的聚集來改善和治療ARDS，但現有數據并不能證實阿司匹林對ARDS的臨床療效[14-20]。有前瞻性數據顯示在健康人群中，短時間服用不同劑量的阿司匹林可以抑制肺中性粒細胞炎癥反應，目前現有的針對住院患者阿司匹林單獨或與其他藥物聯合使用改善肺損傷和ARDS的臨床研究，并非涉及急性卒中患者[21-24]。

我們的研究共納入了重癥腦血管病患者309例，探討了服用阿司匹林與住院早期（＜7 d）ARDS發生率的關系。ARDS通常發生在ICU住院早期，一項納入入住ICU 1149例患者的研究顯示，368例（32%）住院4 d內發生了ARDS，其中84%是發生在ICU住院的第1天[25]。這也是我們的研究之所以僅計算入住NICU 7 d內ARDS發生率的原因。

表2 ARDS組和非ARDS組數據比較

研究結果顯示，發病前規律服用阿司匹林組（106例）較未服用阿司匹林組（203例）ARDS發生率顯著減低。比較兩組的基線信息，可以發現阿司匹林組患者平均年齡偏大，合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，同時服用他汀類藥物的比例也增大，并且阿司匹林組患者原發病構成比例當中缺血性卒中的發生率更高。這些差異不會影響阿司匹林降低ARDS發病率的結論。其他數據如兩組性別、糖尿病、吸煙史、發病時GCS評分、全身麻醉或開顱手術比例等皆無顯著性差異，因此可認為服用阿司匹林能夠減低重癥腦血管病患者早期ARDS的發生率。研究還發現服用阿司匹林不能降低機械通氣時間、NICU住院時間及死亡率。

進一步對發生ARDS和未發生ARDS患者的數據進行比較發現：兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史、慢性COPD史、服用阿司匹林以及他汀類藥物、原發病的構成比、全身麻醉及開顱手術比例均未見顯著性差異。但ARDS組的GCS評分較低、機械通氣時間和NICU住院時間較長，考慮這與ARDS組患者入院時病情更加危重有關，但兩組死亡率無顯著性差異。

有研究認為服用他汀也會降低ARDS的發生率[26]。在本研究中服用阿司匹林者往往同時服用他汀，因此服用他汀會干擾我們的結論。為此，我們對阿司匹林組患者進行了亞組分析，發現單獨服用阿司匹林者ARDS發生率為23.1%，聯合服用阿司匹林和他汀者ARDS發生率為14.3%，兩組間沒有顯著差異。但是，這兩組人群樣本量較小，數據可能會產生偏倚。

該項研究存在某些局限性。該研究納入的患者為重癥腦血管病患者，疾病譜單一、患者年齡偏大。另外，因部分患者在入院時存在意識障礙，卒中前服藥史并非完全精確，可能會對結果產生一定影響。因為有研究認為不同劑量阿司匹林對急性肺損傷的作用存在差異[17]，本研究缺乏對不同阿司匹林劑量的亞組分析。

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