代謝綜合征對男性生育影響的研究進展

宋 鑫 綜述 陳 斌 審校

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科，上海市男科學研究所（上海 200001）

據(jù) WHO 統(tǒng)計， 約有8%～12%的育齡夫婦存在不育問題，發(fā)展中國家不育人群可達30%，其中男性因素約占40%～50%[1]。有研究報道稱隨著生活方式的改變，男性精液質(zhì)量正逐步下降[2]。代謝綜合征（metabolic syndrome, MetS）是一組與心血管疾病和2型糖尿病風險增加相關的代謝異常綜合征，通常存在以下3種或3種以上狀態(tài)：腹型肥胖，空腹血糖升高，甘油三酯升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，膽固醇升高或血壓升高。中國人群中MetS的患病率約為33.9%（男性為31.0%，女性為36.8%），表明MetS約影響著4.54億中國人[3]。近來研究顯示MetS是精液質(zhì)量下降的潛在危險因素，是導致男性生育力下降的原因之一[4,5]。本文就近期有關MetS對男性生育的影響展開綜述，以期為后續(xù)研究及臨床男性不育癥的診治提供資料。

一、肥胖與男性生育

近來肥胖人群比例逐漸增加，肥胖已經(jīng)成為一個嚴重的社會問題，可增加發(fā)生2型糖尿病、心血管疾病等患病風險[6]。多項實驗和臨床研究都提示肥胖對男性生殖功能具有潛在危害，肥胖可能會導致精子質(zhì)量降低，包括精子濃度、精子活力、精子形態(tài)和頂體反應下降，精子DNA損傷增加以及胚胎著床率降低等[7-10]。

但是，仍有一些研究報道了不一致的結論。一項包括206名不育男性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，超質(zhì)量或肥胖男性的精液參數(shù)并無顯著異常[11]。近期一項Meta分析了30個研究中的115 158名參與者，結果發(fā)現(xiàn)肥胖者較體質(zhì)量正常者其精液常規(guī)參數(shù)并無顯著差異，但是肥胖患者的精子出現(xiàn)DNA斷裂及異常線粒體膜電位的比例升高[12]。由此可見，肥胖對精液常規(guī)是否具有影響目前還存在一定爭議，但是，對于肥胖患者加強評估精子形態(tài)、線粒體膜電位、精子碎片率（DNA fragment index, DFI）及染色體結構，無疑有助于更好地綜合評價患者的生育力。

在對接受輔助生殖治療（assisted reproductive therapy, ART）的不育患者的研究發(fā)現(xiàn)，男性BMI與胚胎質(zhì)量有關，肥胖男性組活產(chǎn)率較正常BMI組低84%[13]。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，BMI更高的男性精液中具有更高水平的活性氧（reactive oxygen species,ROS）和DFI，肥胖患者其受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率和臨床妊娠率顯著降低[14]。

肥胖影響男性生育力的機制是復雜的。精子的發(fā)生和成熟是機體嚴格調(diào)控下高度復雜和特殊的過程，涉及內(nèi)分泌激素調(diào)控、睪丸生精微環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。肥胖患者體內(nèi)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂，氧化應激和慢性炎癥反應的增加，都可能影響精子質(zhì)量。其中一個重要的機制與肥胖時下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG）的紊亂有關，HPG紊亂可導致GnRH及LH分泌降低，從而影響睪酮分泌。 肥胖時脂肪組織的增多使更多睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化，而雌激素又可進一步抑制HPG軸。此外，過量脂肪組織可導致胰島素抵抗，引起胰島素濃度增加，高胰島素可通過Leydig細胞上表達的胰島素受體抑制睪酮分泌，同時還可降低性激素結合球蛋白的分泌。這些最終導致睪酮水平降低，雌激素水平升高，兩者比例失調(diào)，對睪丸產(chǎn)生精子造成影響[15,16]。

二、糖尿病與男性生育

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組慢性代謝性疾病，其特征在于由胰島素分泌和（或）胰島素作用缺陷引起的高血糖癥。未控制的糖尿病與多器官系統(tǒng)，特別是視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)和心血管的功能障礙有關。除此外，糖尿病及其并發(fā)癥可以引起勃起和射精障礙（例如不射精癥或逆行射精），性激素水平改變以及精液質(zhì)量下降，包括精液量、精子數(shù)量、精子活力和精子形態(tài)等[17,18]。由于糖尿病患病率正不斷上升，因此評估男性不育癥患者時，注意糖尿病的診治也非常重要。

一項納入了12項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的精液量和精子活力顯著低于非糖尿病對照組[19]。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病藥物（如二甲雙胍）和一些抗氧化劑有助于改善糖尿病時精液質(zhì)量[20,21]。在接受ART治療的不育男性中，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的精子活力更低且精子核DNA斷裂增加，糖尿病男性組的囊胚形成率降低，妊娠率降低和流產(chǎn)率升高，由此提示，糖尿病男性胚胎發(fā)育不良妊娠結局的原因可能是氧化應激所致精子DNA損傷[22]。

與肥胖癥類似，糖尿病可通過各種機制影響男性生育力。糖尿病可影響HPG軸，引起生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和性腺功能減退[23]。糖尿病條件下發(fā)生的氧化應激也可引起精子線粒體和核DNA斷裂[24]。此外，胰島素功能和葡萄糖代謝障礙同樣可誘導睪丸代謝改變。糖類是精子的主要能量來源，糖尿病時睪丸組織葡萄糖攝取和代謝失調(diào)，可能影響精子發(fā)生和成熟[25]。但糖尿病影響男性生育力的具體機制，以及相關干預措施及其有效性，仍有待進一步研究。

三、血脂異常與男性生育

血脂異常即甘油三酯升高和（或）HDL降低,是MetS的另一個關鍵組成部分。脂質(zhì)代謝紊亂所致脂質(zhì)譜的改變與男性生育力下降有關。高脂飲食的動物模型中，可發(fā)現(xiàn)其血脂譜異常，出現(xiàn)精子能量代謝障礙以及精子活力與濃度下降[26]。氧化應激和ROS增加被認為是影響精液質(zhì)量和精子功能的機制，ROS可以改變精子細胞膜線粒體膜磷脂成分，改變精子脂質(zhì)譜，并且可以影響脂質(zhì)氧化磷酸化，導致三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生減少[27]。

膽固醇是精子膜的重要組成成分，在精子成熟、和獲能過程中發(fā)揮重要作用[28]。臨床和動物研究均顯示肥胖男性精子膽固醇含量顯著增加。精子膽固醇構成變化可導致精子形態(tài)異常、活力降低和過早發(fā)生頂體反應，最終影響男性生育[29]。

此外，精子膜由各種飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸組成,精子脂肪酸對精子功能的維持具有重要作用。精子中的多不飽和脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA），與精子濃度、形態(tài)和活力呈正相關。膳食補充DHA可改善精液抗氧化狀態(tài)并減少精子DNA碎片[27,30]。

綜上，目前對于血脂異常與男性生育的研究相對較少，脂質(zhì)代謝對男性生育的影響似乎主要作用于分子層面。動物模型研究提示，膳食中脂質(zhì)及降脂藥物對改善男性生育有一定作用，但仍需大規(guī)模前瞻性研究確認。

四、炎癥與男性生育

盡管MetS診斷標準中并未提及炎癥指標，但是炎癥與MetS的關系已得到了廣泛認可。肥胖可引起脂肪組織分泌大量促炎因子和炎癥介質(zhì)，如C反應蛋白（CRP）、TNF-α、IL-1和IL-6等。有證據(jù)表明，促炎因子可影響HPG軸和男性生育,引起雄激素生成失調(diào)[31]。在睪丸中，促炎因子可直接損害生精上皮細胞，誘導相鄰Sertoli細胞移位，引起生精微環(huán)境紊亂[32]。另一方面，異常的促炎狀態(tài)也可以通過改變附睪內(nèi)的環(huán)境，改變附睪功能，增加中性粒細胞和巨噬細胞聚集，加劇促炎因子表達和附睪上皮細胞凋亡，從而導致附睪上皮功能異常，影響精子成熟和受精能力[33]。

MetS影響生育的另一個重要機制是過量ROS引起的氧化應激。MetS可導致睪丸、生殖道和精液中ROS形成增加，過量的ROS可引起脂質(zhì)過氧化、DNA斷裂、酶變性，線粒體超氧化物過度產(chǎn)生，損害質(zhì)膜完整性，破壞生精微環(huán)境，最終導致精子發(fā)生異常[34]。研究表明，精液和睪丸中的氧化應激與精子DNA損傷呈正相關[35]。

五、總結

MetS是一組復雜的代謝異常綜合征，其各個組成部分與男性生育相關。肥胖可影響HPG軸、誘導慢性炎癥及氧化應激、增加陰囊溫度，對精子發(fā)生、精子成熟、精子形態(tài)和功能產(chǎn)生負面影響。糖尿病也可引起機體生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，進而影響精液質(zhì)量，糖尿病的神經(jīng)損害還可影響勃起和射精功能。血脂異常與精子形態(tài)和正常功能的維持具有一定關系。MetS引起的慢性炎癥和氧化應激反應，可能是MetS及其組分影響男性生育的病理生理學機制。