復方虎杖方治療非酒精性脂肪性肝病的理論機制探討

楊雪,范堯夫,曹琳,安振濤,劉克冕,劉超

(南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇省中醫藥研究院，江蘇 南京 210028)

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease NAFLD)是一種常見的慢性肝病，主要表現為肝細胞內脂肪過度沉積，疾病包括非酒精性脂肪肝炎、非酒精性單純性脂肪肝以及肝纖維化、肝硬化，與胰島素抵抗、肝脂質過氧化和多基因遺傳密切相關，被認為是代謝綜合征的肝臟表現[1]。隨著人民生活水平的提高和飲食結構的變化，NAFLD的發病率日益增高，其患病率高達15%～40%，已取代病毒性肝病成為全球第一大肝病，其疾病的危害巨大[2-3]。對于NAFLD的治療引起了國內外學者的廣泛關注。現代醫學對NAFLD的治療主要以保肝抗炎、改善胰島素抵抗為主，但缺乏治療的特異性，療效欠佳[4]。近年來，祖國醫學在NAFLD的治療中發揮獨特優勢，復方虎杖方是由南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科劉克冕主任經過長期臨床經驗總結而成，為一使用了30余年的臨床經驗方，擁有自主專利產權(專利號：ZL201310343132X)，臨床療效顯著，前期研究表明[5]，該方可治療各種原因引起的肝功能損傷，另外發現該方能夠顯著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能指標、胰島素抵抗，療效確切[6]。現為進一步闡述其治療NAFLD的作用機制和臨床推廣應用，本文將對其治療NAFLD的理、法、方、藥分析如下。

1 中醫學對NAFLD的認識淺析

祖國醫學將NAFLD歸屬于中醫學“肝著、肝癖、脅痛、積聚、黃疸”等范疇，關于NAFLD的中醫病因，古今醫家因臨床經驗不同而多有不同的觀點[7]。《靈樞·五邪篇》“邪在肝，則兩脅中痛。”《金匱翼·脅痛統論》“肝郁脅痛者，悲哀惱怒，郁傷肝氣。”《金匱翼·積聚統論》“積聚之病，非獨痰食氣血，即風寒外感亦能成之。”《金匱要略·黃疸病脈證并治》：“谷氣不消，胃中苦濁，濁氣下流，小便不通，……身體盡黃，名曰谷疸。”《金匱要略》 “諸病黃家，但利其小便。”《脾胃論》“油膩厚味，滋生痰涎。”《古今醫鑒》“脅痛者……悲哀氣結……與血相博，皆能為痛。”提出痰、濕、熱、瘀、外邪為本病的主要致病因素。在病機方面，古代醫家認為本病的發生多因飲食不節，情志失調等因素導致肝脾不調，氣機運行不暢，氣血津液輸步代謝障礙，水飲內停，凝而成痰，蘊于肝絡而成本病；當肝病傳脾，脾失運化，水濕內停，痰濁化生，蘊而化熱，濕熱郁結肝膽，發為本病。

近代醫家關幼波[8]認為，NAFLD的發生是由于濕熱互結，阻滯血脈，加之飲食失節，終致濕熱痰瘀互結，痹阻肝脈而成本病。趙文霞[9]指出NAFLD病位在肝，病機為本虛標實，早期痰濁血瘀為標，后期以肝脾虧虛為主，兼顧腎虛，并指出應根據病情不同階段的病機特點進行辨病治療。近年來，隨著中醫藥在治療NAFLD方面發揮獨特的臨床優勢，為了滿足臨床診治的需要以及對中醫診療規范的不斷更新，中華中醫藥學會脾胃病分會于2017年發布了《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》[10]，對NAFLD的病因證治進行了總結和規范，認為痰、濕、瘀、熱是NAFLD的主要致病因素，證屬本虛標實，健脾疏肝、清熱利濕是其基本治法。因本病病因病機病情演變復雜及兼顧個人體質因素，中醫辨證治療見人見智，我們科劉克冕主任根據多年臨床實踐，認為本病病位在肝，肝膽濕熱是NAFLD的病機重點，治療以清熱利濕為主同時兼顧肝脾腎關系。

2 復方虎杖方的藥物組成及意義

復方虎杖方由虎杖、黃柏、金錢草、茵陳、垂盆草、青黛、五味子7味中藥組成。方中虎杖始載于《名醫別錄》，其性微寒，味苦，歸肝、膽經，寒可清熱，苦可利濕，能直入肝膽，《滇南本草》有“攻諸腫毒，利小便，走經絡……”之論，《醫林纂要》有“虎杖，治濕熱黃疸，淋濁帶下，解毒”之載，虎杖可引濕、熱、瘀、濁從大小便分消，集活血、利濕、解毒、化痰等功效于一體，其清熱利濕、化痰解毒之功又恰合NAFLD肝膽濕熱蘊結之病機，是為君藥。以垂盆草為臣，取其甘、淡、涼之性，《本草綱目拾遺》言其“消癰腫，治濕郁水腫。”其有清熱利濕退黃之效，是治療肝病之要藥；金錢草性涼、味甘、微苦，《草木便方》有“除風毒”之論 ，《廣東中藥志》有載：“平肝火，利水，通淋，清濕熱。”其有利水通淋、清熱利濕之功，治療NAFLD之理不言而喻。茵陳，性苦、微寒，《圣濟總錄》有“茵陳治病人身如金色，不多語言，四肢無力，好眠臥，……”之謂，為清肝膽濕熱之要藥。《傷寒論·辨陽明病脈證并治》中記：“陽明病，發熱，汗出者，此為熱越，不能發黃也。但頭汗出，身無汗，齊頸而還，小便不利，渴引水漿者，此為瘀熱在里，身必發黃，茵陳蒿湯主之。”其癥狀尤似NAFLD之表現，茵陳在此方中的使用意義可見一斑；黃柏清熱燥濕、瀉火解毒；肺主通調水道，另配青黛既清肺熱，降肝火，又防肝火犯肺，共為臣藥。五藥既清肝膽之火，又除肝膽濕熱，又助君藥清熱利濕解毒之效。君得五輔，則功力倍宣，五輔奉君，則清熱利濕解毒之功大振，相得而益彰矣。五味子，性甘，味酸，《神農本草經》云：主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補不足，強陰，益男子精。《本草備要》中載：“性溫，五味俱全，益氣生津，補虛明目，強陰澀精。”有收斂固澀，益氣生津，滋補肝腎之功，既可防君臣攻伐傷正，又可防君臣傷津太過，為佐藥[11]。

以上諸藥合而成方，寓補于攻，攻補兼施，以攻為主，去邪不傷正，共奏清熱利濕、清肝利膽之效。從本方組藥的文獻記載來看，本方的組方結構和選用藥物有其歷史淵源和理論基礎。

3 復方虎杖方組分藥物的現代藥理作用

眾所周知，中藥復方對疾病的治療作用是建立在中醫功效理論的基礎之上的，但現代研究發現，也與其組分藥物的藥理作用相關。有研究發現，復方虎杖方中的虎杖具有很強的降血脂、保肝、利膽的作用，虎杖主要含有蒽醌類化合物，白藜蘆醇、水溶性多糖和鞣質等多種成分。有學者[12]研究發現，白藜蘆醇具有減輕體重，降低轉氨酶水平、減少肝細胞的凋亡，緩解肝細胞纖維化進程。Chen等[13]發現從虎杖中提取的白藜蘆醇可以改善胰島素抵抗、改善糖耐量、調節脂質代謝，對NAFLD有良好的治療作用。

亦有文獻報道[14]黃柏對胰島素抵抗和脂肪肝具有治療作用，可以改善NAFLD小鼠肝細胞和脂肪細胞的葡萄糖和脂質代謝。有學者[15]通過動物實驗發現鹽酸小檗堿可以預防高脂誘導的NAFLD，小檗堿可以通過上調NAFLD大鼠肝臟IRS-2 mRNA的表達來降低胰島素抵抗從而發揮治療NAFLD的作用。金錢草具有很強的自由基清除活性、有效的抗氧化和內皮保護作用[16]。Toah等[17]發現金錢草的提取物槲皮素對自由基的清除率高，對雷公藤誘導的肝損傷有保護作用。另研究[18]發現金錢草通過減少肝谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-轉移酶、抗炎細胞因子白介素-10發揮保肝，延緩NAFLD進展的作用。有學者[19]發現茵陳的水提物具有很強的抗氧化能力以及下調纖維化細胞因子:包括轉化生長因子β(TGF-β)，血小板衍生生長因子β(PDGF-β)和α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)而發揮保肝和抗肝纖維化的作用。Kim等[20]發現用茵陳對糖尿病脂肪肝小鼠進行治療后，發現其關于嘌呤代謝的代謝產物恢復到正常代謝水平，具有降糖降血脂作用。垂盆草沖劑可治療急慢性肝炎，降低血清谷丙轉氨酶，對肝細胞損傷有保護作用，促進肝功能修復的作用[21]。Ma等[22]發現提取垂盆草的生物活性類黃酮，其主要成分槲皮素顯示出很高的抗氧化活性。另研究[23]發現垂盆草可以通過抑制TGF-β/TβR/Smad通路來抑制四氯化碳(carbon tetrachloride CCl4)誘導的肝纖維化，進而抑制上皮間質轉化從而發揮保肝作用。

五味子為木蘭科植物，含揮發性成分、木脂素類和有機酸類。Yao等[24]通過動物實驗研究發現五味子能顯著緩解高脂飲食誘導的大鼠非酒精性脂肪性肝病，降低轉氨酶，可作為羅格列酮的輔助治療。Li等[25]發現五味子可以降低應激大鼠的的血清皮質醇和血糖水平，五味子可以調節免疫功能，減輕大鼠應激的影響。由此證實，五味子具有保肝抗炎，增強免疫力，抗氧化等作用，在NAFLD的治療中發揮重大作用。

從上述該方組分藥物的藥理作用來看，復方虎杖方具有降糖降脂、改善胰島素抵抗以及保肝抗炎、防治肝纖維化的雙重作用。復方虎杖方對NAFLD患者所具有的降糖降脂與保肝作用與其組方藥物的藥理作用有關，這也是本方發揮療效的重要機制之一。

4 小結

目前現代醫學對NAFLD的治療在改善胰島素抵抗、保肝抗炎、抗氧化和抗纖維化等方面進行了諸多的研究，但仍無有效的根治方法；祖國醫學在治療NAFLD方面顯示了獨特的優勢，復方虎杖方的療效與其理、法、方、藥的理論基礎有關，從復方虎杖方組方藥物的傳統作用來看，其清肝利膽、清熱利濕的功效與NAFLD肝膽濕熱的病機相符合；此外現代藥理研究進一步證實了復方虎杖方改善胰島素抵抗、保肝抗炎、抗氧化和抗纖維化的作用。綜上所述，證明該處方組方合理，切合病機，藥理作用明確，在臨床上取得了滿意的效果，值得進一步推廣應用。