支氣管擴張癥的治療概述及進展

梁艷 尹丹萍

【摘要】支氣管擴張癥是一種慢性感染性疾病，反復感染極大的降低了患者的生活質量，增加個人及社會的經濟負擔。此病雖被忽視、擱置多年，相關研究都遠遠落后于其他呼吸系統疾病，尤其預防、治療方面，而支氣管擴張癥急性發作期治療相對成熟，只是抗生素治療療程存在爭議，而且穩定期的治療及預防越來越受到重視，關于是否延長相關治療時間也是今后的研究重點。下呼吸道是醫院感染發生的主要部位，支氣管擴張癥病程長、易復發，因此患有支氣管擴張癥的住院患者是發生院內感染的高危人群，同時也是防控院內感染的重點人群。本文對支氣管擴張癥的治療要點和進展作一綜述，以期對專科醫生制定支氣管擴張癥診療策略和感控專職人員對支氣管擴張癥患者采取恰當防范院內感染的措施有所啟示。

【關鍵詞】支氣管擴張癥；感染；治療；進展

【中圖分類號】R562 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.31..03

支氣管擴張癥（簡稱支擴）是一種結構性肺部疾病，屬于慢性感染性疾病，癥狀持久，反復感染、急性加重，生活質量下降，經濟負擔加重，是死亡率較高的呼吸系統疾病，支氣管擴張癥患者在英國的死亡率是普通人群的兩倍[1]，比不復雜的慢性阻塞性肺病（COPD）高出大約50%，并且逐年增加。支擴、COPD重疊綜合征的存在也會導致更高的死亡率[2]。

1 急性加重期治療

支擴的急性加重期會加重氣道和全身性炎癥反應，同時會加速肺組織的破壞，最終肺功能下降和死亡率增高。而急性加重期發作越頻繁、病情越嚴重，臨床癥狀越嚴重、生活質量越差。而支氣管感染、氣道的炎癥反應、支氣管纖毛清除功能的受損和肺部結構的破壞這一惡性循環是導致急性加重的原因。支擴急性加重期治療的主要目的就是控制支氣管感染、改善纖毛清除功能、減少肺部結構破壞對肺功能的影響。

1.1 控制感染

支擴患者氣道感染與反復急性發作、生活質量下降、死亡率升高有直接關系。尤其是銅綠假單胞菌感染與急性加重尤其相關。對于無銅綠假單胞菌感染危險因素的患者，可經驗性選擇非抗銅綠假單胞菌抗菌素，之后再根據痰培養及藥敏結果以及臨床療效考慮是否更換抗菌素。我國成人支氣管擴張癥診治專家共識建議對于有銅綠假單胞菌感染危險因素的患者選用抗銅綠假單胞菌抗菌素治療。專家共識同時建議抗菌素療程為至少14天。考慮抗菌素應用的不良反應，近年來關于霧化吸入抗菌素的研究較多，有研究學者[3]對118例成年支擴患者予吸入慶大霉素聯合靜脈應用抗菌素治療與單獨靜脈應用抗菌素治療進行比較，結果對于急性加重期治愈、住院時間、痰液量等改善無明顯差異，對于抗菌素不良反應也無明顯減少。因此，抗菌素應用的最佳時間是今后研究的一個重點。對于輕度支擴患者和急性發作期癥狀輕微、病情較輕的患者，短療程的抗菌素治療可能獲益更多。而且，對于重癥患者是否需要聯合霧化吸入抗菌素，還需要進一步研究，

1.2 減輕氣道炎癥反應

糖皮質激素等抗炎藥物已經廣泛應用于支擴患者，但是與之相關的不良反應導致抗炎藥物對于支擴患者的利弊存在很大爭議。歐洲呼吸協會在成人支氣管擴張癥治療的指南（簡稱歐洲呼吸協會支擴指南）[8]中強調抗炎藥物不作為支擴患者的常規治療，我國的專家共識也不支持支擴患者常規應用吸入糖皮質激素，但是有支氣管哮喘或COPD合并癥的患者除外。

1.3 改善纖毛清除功能

支擴患者纖毛清除功能下降，使氣道廓清功能減弱。祛痰藥的應用可以改善纖毛清除功能。最近有研究應用高滲藥如吸入甘露醇粉或高滲鹽水等改變粘液的粘度和/或增強粘液纖毛清除功能達到治療效果的，有研究學者[4]對28例平均年齡64歲的支擴患者分別應用透明質酸聯合高滲鹽水（HA+HS）和等滲鹽水霧化吸入治療，應用HA+HS治療組的痰液清除量明顯高于應用等滲鹽水組，而且安全性要高于單獨應用高滲鹽水。但在肺功能及生活質量方面沒有明顯改善，也沒有其他相關數據表明臨床治療有效、急性加重發作頻率減低，而且可能出現支氣管痙攣等不良反應。需要我們進一步進行相關研究。

1.4 支氣管舒張劑

對于不伴有喘息癥狀的患者，不建議常規應用支氣管舒張劑。對于有呼吸困難的患者或者有哮喘、COPD合并癥的患者，可考慮應用支氣管舒張劑治療。

2 穩定期治療

2.1 根除治療

根除治療是指應用抗菌素治療以達到完全清除氣道內病原菌的治療方案。有研究學者[5]對35例銅綠假單胞菌早期感染患者進行了15個月的單盲隨機對照試驗。這些患者首先接受頭孢他啶或妥布霉素的初始治療，隨后3個月霧化吸入妥布霉素300 mg bid或安慰劑治療。隨訪結束時（12個月），妥布霉素患者組有54%患者無銅綠假單胞菌感染，安慰劑組為29%。這項研究表明，治療組中銅綠假單胞菌復發的中位數時間比安慰劑組長，而霧化吸入妥布霉素組的急性發作頻率和住院率均較低。根除治療對抗菌素耐藥性的影響沒有被廣泛研究。支擴患者反復急性發作與氣道內定植銅綠假單胞菌有關，因此對于新近感染銅綠假單胞菌的患者，建議采取根除治療。根除治療方案：（1）靜脈注射抗菌素，β內酰胺類抗菌素+氨基糖苷類，時間2周；后改為吸入抗菌素，如多多粘菌素、妥布霉素、慶大霉素。總療程3個月。（2）口服氟喹諾酮類藥+吸入抗菌素，或者靜脈注射抗菌素+吸入抗菌素，療程2周，序貫吸入抗菌素。總療程3個月。建議重復銅綠假單胞菌的痰液取樣，并在培養陽性時進入下一步。

2.2 長期抗菌素治療

長期抗菌素治療是指3個月以上的抗菌素應用療程，包括靜脈、口服、吸入等多種給藥方式。支擴的最主要的原因是反復的感染，大約有72%的支擴患者存在長期致病微生物定植；通常是銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。銅綠假單胞菌感染相較其他細菌感染有更長的病程，長期吸入抗菌素有望減少支擴患者細菌負荷量。因為吸入局部抗生素與系統應用抗生素相比可能對致病微生物清除和耐藥性產生不同的影響，這與局部高濃度和低全身暴露有關[20]。歐洲呼吸學會指南建議針對每年急性加重發作次數3次以上的支擴患者中⑴銅綠假單胞菌感染患者：長期吸入抗生素治療；如患者無反應或不耐受，改為長期吸入大環內酯類藥物；反應仍不足，可改為口服聯合吸入抗生素治療。⑵非銅綠假單胞菌感染患者：長期吸入大環內酯類藥物；患者無反應或不耐受，改為長期吸入抗生素治療，也可改為長期口服抗生素治療；反應不足改為口服聯合吸入抗生素治療。有研究學者[6]對穩定期支擴患者應用長期吸入抗菌素治療，在延緩急性發作、減少急性發作頻率等方面未見明顯成效，可能與支擴患者合并其他疾病或個體差異有關。有研究表明[7]長期阿奇霉素治療可減少支擴患者惡化的頻率和改善生活質量，然而，大環內酯類藥物應謹慎使用，因為有數據表明相關的微生物耐藥性增加。大環內酯類藥物在其他人群中心血管死亡和其他嚴重不良事件的風險增加，不能排除支氣管擴張癥患者的相似風險。長期的抗生素治療存在不良反應，主要包括呼吸困難、咳嗽頻率增加和痰量的增加。可能的治療相關不良事件，如大環內酯類藥物QTc延長，氨基糖苷類藥物的聽力受損、腎功能不全等在支擴患者中尚不清楚，但應慎重衡量長期抗菌素治療的潛在危害。因此，目前我國專家共識并沒有建議可以長期應用抗生素，需要我們進行相關的研究以尋求最佳的抗菌素治療方案及時間。

2.3 長期粘液溶解劑治療

粘液溶解劑可改變粘液的粘滯度、改善纖毛清除功能、增加支氣管廓清功能，對于粘液量多、膿性痰為主、痰液粘稠不易咳出困難的穩定期患者，可以長期應用粘液溶解劑，避免長期吸入高滲液，有相關研究報道可引起支氣管痙攣。

3 病因治療

3.1 免疫球蛋白替代治療

支擴患者雖應用及時的抗感染和痰液清除方法治療，仍不能改變疾病進展的結局，與患者對感染的免疫反應有關。支擴患者有不同種類的免疫缺陷，針對這些患者，免疫球蛋白替代治療可以顯著改善短期和長期治療效果。針對抗體缺乏或IgG亞種缺乏的患者除應用免疫球蛋白替代治療外，還可考慮應用疫苗以刺激抗體產生。基于各種免疫反應的新療法正在研究，為治療支擴提供了顯著的希望[8]。

3.2 抗真菌治療

支擴感染的病原微生物中也包括真菌感染，有研究顯示[9]發現肺部真菌病與支氣管擴張癥有臨床關系，即使是穩定期的支擴患者也存在真菌感染。部分支擴患者的病因為ABPA（變應性肺曲霉病），對于有證據表明存在真菌感染的患者，應予抗真菌治療。

3.3 糖皮質激素治療

由于支擴的特點是肺部炎癥，抗炎藥的使用在理論上可能是有用的。然而，對非甾體類抗炎藥和糖皮質激素的作用在支擴治療的系統評價中未見益處。變應性肺曲霉菌病（ABPA）患者通常用系統性皮質類固醇治療，也可能用抗真菌藥物如伊曲康唑治療。但針對ABPA導致的支擴患者，除感染曲霉菌外，還可能感染其他病原體如銅綠假單胞菌，這使得糖皮質激素的應用變得復雜。因此需要我們進一步進行相關研究。

4 外科治療

外科治療支擴的目的是通過切除病變支氣管，避免感染-阻塞的惡性循環引起支擴的急性發作，也避免周圍肺組織受累，從而減輕癥狀、延緩肺功能破壞、改善生活質量。胸腔鏡手術（VATS）能更好地保存肺功能或減少疤痕。與開胸手術相比，胸腔鏡手術可達到相同的臨床療效，但住院時間短，并發癥少，VATS術后疼痛較少。除非有禁忌癥，都可考慮胸腔鏡治療。

5 物理治療

慢性咳嗽或咳痰困難的患者均應該進行呼吸理療。呼吸理療包括運動鍛煉和肺康復，肺康復包括一般的胸部物理治療和氣道清除技術（ACTs），肺康復的目的是提高運動耐力和生活質量[10]。一般的物理治療為體位引流、拍背、震動，可教授患者及家屬進行，ACTs需由專業的呼吸理療師教授，每天一次或兩次氣道凈化技術。

綜上所述，支氣管擴張癥是曾經被忽視的疾病，隨著大家對該疾病的認識，相關研究會越來越多，治療的觀念和方法也會不斷更新，有效控制該疾病發生、發展的方法需要醫學工作者共同努力。并且，下呼吸道是醫院感染發生的主要部位，支氣管擴張癥病程長、易復發，因此患有支氣管擴張癥的住院患者是發生院內感染的高危人群，同時也是防控院內感染的重點人群。臨床醫生應針對支氣管擴張癥患者病情制定科學、合理的診療方案，及時、有效控制下呼吸道局部感染，感控專職人員應積極配合并督導臨床醫生做好支氣管擴張癥患者的院內感染防控工作，采取有效措施防止新發病灶和新發病原體，防控支氣管擴張癥患者下呼吸道感染的蔓延和擴散。

參考文獻

[1] Quint JK，et al.Changes in the incidence，prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004-2013： a population based cohort study.Eur Respir J.2016；47（1）：186-193.

[2] Gatheral T，et al.COPD-related bronchiectasis；independent impact on disease course and outcomes.COPD.2014；11：605-614.

[3] Goeminne PC，et al.Mortality in non-cystic fibrosis bronchiectasis：a prospective cohort anlaysis.Respir Med. 2014；108：287-296.

[4] De Soyza A，et al. Bronchiectasis rheumatoid overlap syndrome （BROS） is an independent risk factor for mortality in patients with bronchiectasis：a multicentre cohort study.Chest.2017；151（6）：1247-54.

[5] Kelly C1，Grundy S，Lynes D，et a1.Self-management for bronchiectasis[J]. Cochrane Database Syst Rev，2018，7（2）：CD012528.doi： 10.1002/14651858.CD012528.pub2.

[6] Chalmers JD，Goeminne P，Aliberti S，et al.The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study[J]. Am J Respir Crit Care Med，2014，189： 576-585.doi：10.1164/rccm.201309-1575OC.

[7] Aliberti S， Lonni S， Dore S， et al. Clinical phenotypes in adult patients with bronchiectasis[J].Eur Respir J，2016，47（4）：1113-1122. doi：10.1183/13993003.01899-2015.

[8] Eva Polverino，Pieter C. Goeminne，Melissa J.McDonnell，et al.European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis[J].European Respiratory Journal，2017，50（3）：1700629.doi：10.1183/13993003.00629-2017.

[9] McDonnell MJ，Aliberti S，Goeminne PC，et al.Multidimensional severity assessment in bronchiectasis：an analysis of seven European cohorts[J].Thorax，2016，71（12）：1110-1118.doi：10.1136/thoraxjnl-2016-208481.

[10] Felix LM，Grundy S，Milan SJ，et al.Dual antibiotics for bronchiectasis.Cochrane Database Syst Rev.2018 Jun11；6：CD012514.doi：10.1002/14651858.

本文編輯：趙小龍