中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的研究進展*

鄧兆巋 闞詩云 邱占軍

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014）

膿毒癥是宿主對感染的反應失調而致的危及生命的器官功能障礙[1]，近10年的膿毒癥發病率為 437人/10萬人/年、病死率為17%[2]。而心臟是容易受累的靶器官之一，40%～50%的膿毒癥患者可發生心肌損傷[3]。心肌損傷可加重疾病的演變過程，增加多臟器衰竭及死亡風險，病死率為70%～90%，而無心肌損傷的患者病死率為20%[4]。治療膿毒癥進展過程中的心肌損傷是膿毒癥治療的重要部分，探討膿毒癥心肌損傷的機制及防治心臟功能受損，是目前重癥醫學領域研究的一個熱點。

中醫學在膿毒癥多器官損傷的認識上，根據整體觀念辨證論治，強調機體的陰陽平衡，辨證施治、個體化治療和中藥多環節多靶點的整體調節，形成了四法四證的辨治體系。本文通過對中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的基礎及臨床研究文獻進行整理歸納，梳理目前中醫藥優勢特色，提出未來進一步研究及改進的問題。

1 中醫學對膿毒癥心肌損傷的認識

傳統的中醫學沒有膿毒癥與膿毒癥心肌損傷的概念。根據膿毒癥的臨床表現，膿毒癥可屬于中醫學“外感熱病”“血證”“暴喘”“神昏”“臟竭證”“脫證” 等病的范疇[5]。

1.1 膿毒癥心肌損傷的病因病機 對膿毒癥病因病機的探討主要以 《傷寒論》和溫病學說有關理論為基礎，綜合六經辨證、衛氣營血辨證、三焦辨證等辨證方法，目前認識較為統一，與正虛、熱毒、瘀血等關系密切。張云松等[6]認為溫毒內蘊是主要病因，正氣虧虛為基礎病機，瘀血內結是重要病理。趙國楨等[7]指出正虛毒損、瘀滯絡脈為膿毒癥的基本病機，由于正氣不足，毒邪內蘊，內陷營血，導致絡脈氣血營衛運行不暢，毒熱、瘀血、痰濁內阻，瘀滯絡脈，進而損傷各臟器，引發膿毒癥。王今達等[8]將膿毒癥病因概括為邪毒入侵（嚴重感染、中毒、休克等 ）或各種創傷 （外傷、燒傷、燙傷、手術等），導致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實。心為五臟六腑之大主，主神主血脈，總宰機體生理活動，各臟腑功能變化亦影響心臟，心肌損傷作為膿毒癥病情進展中的一環，其病機也不例外。總之，其發生主要由于素體正氣不足，外邪入侵，入里化熱，耗氣傷陰；正氣虛弱，毒邪內陷，絡脈氣血運行不暢，導致毒熱、瘀血、痰濁內阻，瘀阻脈絡，進而令各臟器受邪而損傷，引發本病[6]。

1.2 膿毒癥心肌損傷的證型 王今達教授較早系統提出膿毒癥的“菌毒并治”和“三證三法”并得到較廣泛認同，近年總結出了MODS中西醫結合“菌毒炎并治”和“四證四法”的辨證治療原則，即對膿毒癥及重癥感染性疾病采用“細菌、內毒素、炎性介質并治”；其中“毒熱證”采用清熱解毒法，“血瘀證”采用活血化瘀法，“急性虛證”采用扶正固本法，“腑實證”采用通里攻下法[9]。多組對患者四診信息采集及回顧性調查的研究總結也基本符合此四大證[10]，但臨床還常見虛實夾雜、痰濁、血虛等證[11]。證型的規范化統一為臨床辨證論治提供了便捷思路，但臨床多種證型常相錯雜，一方面要綜合考量，加強對復雜證型的研究，一方面要重視痰濕、血虛等相對少見的證型探索。

2 中醫藥治療膿毒癥心肌損傷

根據中國膿毒癥指南[5]，將基礎及臨床研究以四證四法為綱目進行梳理。扶正解毒、活血通絡是治療膿毒癥的基本原則[8]。

2.1 清熱解毒法 膿毒癥心肌損傷時患者多表現為毒熱神昏，舌紅絳，脈數。清熱解毒法以祛除外來、內生之毒邪，是治療膿毒癥的核心環節之一。常用黃連解毒湯、醒腦靜注射液及升降散。在對心肌保護療效可靠的基礎上，膿毒癥中感染引起的發熱與感染指標可嘗試用于清熱解毒法的療效評價中。膿毒癥常熱毒入于血分，清熱涼血法聯合有可能增強療效。黃連解毒湯是清熱解毒方中的經典方劑，黃鑫等[12]發現黃連解毒湯組能夠顯著延長膿毒癥大鼠的72 h生存率，降低膿毒癥大鼠血清中CK、CKMB及TNF-α水平，減輕心肌組織的損傷。醒腦靜注射液由安宮牛黃丸減味而成，具有清熱瀉火、涼血解毒的功效。可以減輕膿毒癥導致的大鼠模型的心肌損傷，作用途徑與調節NF-κB信號轉導通路，抑制TNF-α表達有關，且使用醒腦靜24 h與6 h相比有更好的心肌損傷保護作用[13]。升降散是治療溫病的經典方。對膿毒癥心肌損傷（毒熱內盛證）患者在西醫常規治療基礎上加用升降散治療，能有效改善患者的中醫證候，減輕患者的心肌炎癥反應。進一步研究其分子機制顯示：下調膿毒癥大鼠心肌早期p-p38MAPK水平，降低TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達，減少caspase-3水平，抑制過度炎癥反應和細胞凋亡[14]。

2.2 活血化瘀法 “熱之所過，血為之凝滯”，血瘀證常見神昏高熱，疼痛狀如針刺刀割，痛處固定不移，出血，舌質紫暗或有瘀斑，脈沉澀。活血化瘀法應貫穿膿毒癥治療的始終。中醫藥活血化瘀療法研究較多，以血必凈注射液尤為突出，其他活血化瘀制劑的臨床研究相對較少。在改善心肌損傷及感染指標的基礎上，可繼續觀察對膿毒癥常見的凝血功能障礙的影響，增加臨床適應癥及安全性。血必凈注射液由赤芍、川芎、當歸、紅花和丹參5味中藥組成，對大鼠早期的心肌損傷起一定的保護作用，而對心肌β2-AR（腎上腺素能受體）無明顯影響，相關機制有待進一步闡明[15]。臨床研究中，在常規治療及烏司他丁抗炎基礎上聯合血必凈注射液可降低膿毒性休克患者的APACHEⅡ評分，顯示對膿毒性休克患者心肌具有很好的保護作用，并能降低體內炎性細胞水平[16]。進一步研究發現烏司他丁與血必凈注射液協同抑制患者體內的過度炎癥級聯反應，可能是保護膿毒癥心肌的重要機制，且在治療中及治療后均未出現任何不良反應[17]。其他多項研究[18-20]也發現，加用血必凈注射液比西醫常規治療組患者的CK-MB、cTnI、BNP 等心肌損傷標志物和 CRP、PCT 等感染標志物水平下降程度更顯著，療效肯定。丹紅注射液主要成分丹參、紅花，功效為活血化瘀，通脈舒絡。動物實驗方面[21]觀察大鼠心肌組織超微結構改變，心肌組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和高遷移率族蛋白1（HMGB1）含量的變化，證實丹紅注射液對大鼠心肌損傷有一定的保護作用。臨床研究聯合持續腎臟替代治療[22]，發現丹紅組 TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP和APACHEⅡ評分均有明顯降低，且心衰、心梗的發病率和30 d病死率均顯著降低。

劉旭[23]、褚永果[24-25]等對膿毒癥心肌損傷患者在常規治療基礎上分別加用燈盞細辛、紅花黃色素、舒血寧等藥物，除常用標志物外，還利用了心臟彩超、MACE發生率、心型脂肪酸結合蛋白（hFABP）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）以及MDA、SOD等多種診療評價方式，統計分析顯示療效優于常規治療。

2.3 扶正固脫法 隨著病情加重，臟腑陰陽耗損，虛證特點明顯突出。臟腑虧損，陰陽耗傷。出現冷汗淋漓、四肢逆冷、手撒遺尿等陽脫證，面色潮紅、口渴欲飲、舌紅干燥等陰脫證，甚則陰陽俱脫。陽脫證選用參附注射液、陰脫可選用生脈注射液，陰陽俱脫可視情況綜合使用，臨床使用便捷有效，可與強心藥及血管活性藥物聯用，更適合用于膿毒癥休克患者。參附注射液有回陽救逆固脫的功效。多項臨床研究[26-28]顯示，與只采用常規集束化治療相比，加用參附注射液能減輕膿毒癥患者的心肌損傷，增加心肌收縮力，改善心功能和臨床癥狀，減少死亡率，且安全性較好。其機制可能與抗炎、抗氧化、減少鈣超載、改善心肌舒縮功能和抗休克作用、上調Bcl-2 mRNA表達、減少心肌細胞凋亡相關[29]，在炎癥通路的研究中，參附注射液組心肌組織勻漿上清液p-p38/p38MAPK水平較模型組顯著降低，提示可能與抑制心肌p38MAPK磷酸化，從而減輕該通路的炎癥因子釋放有關[30]。陽脫證治療中，經方四逆湯也療效顯著。將膿毒癥中晚期大鼠經四逆湯干預后，大鼠促炎、抗炎反應均出現不同程度的減退，而且心肌損傷程度下降、心肌細胞凋亡延緩，但藥物劑量對心肌細胞凋亡率無明顯影響[31]。扶正益氣劑中多用黃芪注射液、生脈注射液。在常規治療基礎上加用黃芪注射液，有效降低了血清中 cTnI 含量、改善了心功能[32]。 陳榮琳等[33]加用生脈注射液治療膿毒癥患者，雖然生脈注射液組患者心肌損傷指標下降的差異、病死率的降低無統計學意義，但是指標降至正常的時間顯著縮短，而且心功能指標顯著改善，減少了血管活性藥物使用和縮短了入住ICU時間。

2.4 通腑瀉下法 在膿毒癥的發展過程中合并有多器官功能障礙，其中胃腸功能障礙是最早出現且最晚恢復[12]。臨床表現多見腹脹，嘔吐，無排便排氣，腸鳴音減弱或消失，舌苔黃膩，脈弦等。目前多集中于大黃單味藥的研究，方便了解藥理藥效，但缺少復方制劑的優勢。常用藥大黃，其藥性苦寒，具有通腑瀉下的功效。單味生大黃可治療嚴重膿毒癥[6]。臨床研究中多聯合烏司他丁治療膿毒癥[34-35]，發現烏司他丁聯合大黃治療膿毒癥具有協同作用，能保護心肌，在TNF-α、IL-6、NT-proBNP等指標上均有明顯改善，降低 APACHEⅡ評分，減少膿毒癥發展為多臟器功能不全的幾率，改善患者的預后。但缺少動物實驗的機制研究。

2.5 多法合用 張儉[14]認為膿毒癥患者中醫證候分型上，虛實夾雜組中正虛以氣虛和氣陰兩虛為主，單純實證和虛實夾雜的死亡率均較高。臨床中患者病機復雜，涉及多系統病變，綜合采用清熱通腑、活血扶正等治法很有必要。目前研究以復方口服制劑為主，缺少其他劑型研發，且不同治法藥物的配伍比例以經驗為主，靈活度有余而規范化不足。活血化瘀與清熱解毒合用的化瘀方[36]（丹參 30 g，大黃 15 g）治療膿毒癥心肌損傷大鼠，明顯抑制了TNF-α、NF-κB和TLR4基因的表達，該保護作用通過抑制TLR4介導的炎癥反應來實現。進一步的臨床治療發現臨床改善率和心肌損傷指標改善均優于對照組[37]。另一經典方劑桃紅芩連湯在動物實驗中顯示，可持續抑制HMGB1表達來減少其介導的心肌損傷[38]。王鳳英等[39]采用經驗方清源生化湯（黃芪 35 g，丹參 30 g，當歸 15 g，赤芍 15 g，川芎10 g，大黃 10 g，莪術 8 g，紅花 10 g）以益氣活血，化瘀通腑，治療嚴重骨創傷后膿毒癥患者，隨著治療時間延長，中西醫結合治療組7 d時hs-cTnT、NT-ProBNP改善更為明顯；且心功能指標均較治療前明顯改善，但兩組各時間點CK-MB均無明顯差異。

2.6 針刺治療 目前針刺治療膿毒癥心肌損傷主要為基礎研究，需要臨床研究驗證療效。許濤等[40]采用電針針刺CLP模型大鼠的足三里穴，觀察大鼠離體心臟功能，發現可減輕膿毒癥大鼠心臟損傷，改善血流動力學指標。對其機制可能是抑制了MMP-2和MMP-9的表達，改善兩者與其特異性抑制劑表達的失衡，并同時激活了膽堿能抗炎通路。

3 討 論

中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的基礎研究不局限于炎癥、心肌損傷標志物的觀察，還綜合了病理切片、超聲心動圖、血流動力學等信息，深入到了基因分子水平。在臨床研究中，流程上更加規范，如嚴格的納入和排除標準、隨機方法的描述、知情同意書的說明、常規治療的介紹等；研究新意較多，如聯合烏司他丁、聯合血液濾過治療、中藥方劑不同劑量的效果比較等；更貼近于臨床，如結合循證護理綜合治療患者。

不過還存在一些有待改進的問題和進一步的研究方向。在大鼠造模中，有必要制作不同證型（對應四證）的動物模型，不同的造模方法造成的膿毒癥/膿毒癥休克。在機制研究上，分子通路選取較局限，缺少更具說服力的完整通路研究，涉及線粒體損傷、自噬等研究較少。

臨床研究中的患者納入標準中，需采納新版膿毒癥定義，可根據膿毒癥不同階段和不同病因細化分組。中醫證型的診斷標準還不夠細化，不同證型患者罕有亞組研究。治法上，同一種治法不同制劑可進行橫向比較，探究療效有無差異。臨床觀察中應推廣重癥超聲，以迅速、準確的評估患者的心功能與血流動力學。中藥注射劑具有方便性和實用性，但不良反應也屢有報道，本類臨床研究中較少有文獻予以關注，建議制定不良反應的監測及處理預案。

總之，中醫藥治療膿毒癥心肌損傷優越性日益凸顯，合理應用可以全方位防止膿毒癥、膿毒性休克向多器官功能衰竭發展，從而降低病死率，明顯提高臨床療效，具有良好的臨床應用前景。