有創性與無創性檢測肝纖維化分期對比研究

熊慧 毛龍細 熊小蔚

【摘要】 目的：探究有創性與無創性檢測在肝纖維化分期中的應用效果。方法：選取2018年1-3月于本院進行治療的86例確診為肝纖維化患者為研究對象，按照其病理檢查結果將其分為S1組（n=19）、S2組（n=22）、S3組（n=20）、S4組（n=25）。分別檢測四組血清學指標（HA、Ⅳ-C、LN）、超聲檢測指標（肝硬度值、超聲評分）、腫瘤標志物（AFP、CA125、CA19-9）水平，比較3種無創檢測與有創性檢測在肝纖維化分期中診斷一致性。結果：S4組HA、Ⅳ-C及LN水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）；S4組肝硬度及超聲評分均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）；S4組AFP、CA125、CA19-9水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）；經一致性檢驗，發現血清學指標、超聲檢測、腫瘤標志物與肝穿活檢病理檢測結果均有較高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。結論：無創性檢測如血清學指標、超聲檢測及腫瘤標志物對肝纖維化分期均有較高的診斷價值，與有創性檢測病理結果有較高的一致性，值得進行臨床推廣使用。

【關鍵詞】 有創檢測； 無創檢測； 肝纖維化； 分期

【Abstract】 Objective：To explore the application effect of invasive and non-invasive detection in staging of liver fibrosis.Method：A total of 86 patients with liver fibrosis who were treated in our hospital from January to March 2018 were selected as the subjects.According to the results of pathological examination，they were divided into S1 group（n=19），S2 group（n=22），S3 group（n=20），S4 group（n=25）.The serological indicator（HA，Ⅳ-C，LN），ultrasonic indexes（liver stiffness，ultrasonic score） and tumor markers（AFP，CA125，CA19-9） were measured in four groups，the consistency of three non-invasive detection and invasive detection in staging of liver fibrosis were compared.Result：The levels of HA，Ⅳ-C and LN in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The liver stiffness，ultrasonic score in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of AFP，CA125，CA19-9 in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The consistency test showed that the serological indicator，ultrasonic testing，tumor marker were in good agreement with the results of liver biopsy（Kappa=0.635，0.623，0.329，P<0.05）.

Conclusion：Non-invasive detection such as serological indicator，ultrasound detection and tumor markers have high diagnostic value for liver fibrosis staging，and have high consistency with pathological results of invasive detection，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Invasive detection； Non-invasive detection； Liver fibrosis； Staging

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330008，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.002

乙型肝炎是指血清學檢查乙型表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎E抗原（HBeAg）為陽性，伴隨脾大、惡心、肝區疼痛等臨床癥狀的疾病，該病是由慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，患者多出現納差、乏力、畏寒等臨床癥狀。流行病學調查顯示，全球約有超過20億人感染了HBV，其中

2.4億人為慢性乙型肝炎患者，每年約有65萬人死于乙型肝炎，我國的調研顯示，目前國內約有8億人感染過HBV，該數字占全國人口的58.2%，因該病引起的死亡人數每年達30萬人，位列傳染病致死首位[1-2]。乙肝初期臨床癥狀并不明顯，但如患者得不到及時有效的治療，多會發展為肝纖維化，肝纖維化是指在各類致病因子的影響下，個體的肝內結締組織出現異常增生的現象，也是肝硬化、肝癌的初期階段[3]。臨床研究發現，肝纖維化引發的肝硬化會使患者的病死率成倍增長，德國一項調研指出，50歲以下非肝硬化患者的標準死亡率為3.1%，而相同年齡的肝硬化患者其標準死亡率高達26.2%[4-5]，提示未來肝纖維化會成為威脅我國居民健康的重要因素。早期的評估對肝纖維化的治療具有重要意義，傳統肝穿為有創操作[6]，患者多難以接受，通過研究發現，無創性檢測如血清學指標、超聲檢測及腫瘤標志物對肝纖維化分期均有較高的診斷價值，與有創性檢測病理結果具有較高的一致性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1-3月于本院進行治療的86例確診為肝纖維化患者為研究對象。納入標準：患者均經病理學診斷確診為肝纖維化；病歷資料齊全；調研經醫院倫理學會批準實施；患者及其家屬對本次調研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。排除標準：合并精神障礙者；合并其他器質性疾病如腎衰竭、冠心病者；妊娠或哺乳期女性；合并其他肝臟疾病如乙型肝炎者；合并其他基礎類疾病或惡性腫瘤者。

1.2 方法 患者入院后首先進行肝穿刺活檢，通過B超或CT下定位確認穿刺點的位置。在肝穿刺肝細胞前會對患者肝區部位進行消毒，采用局麻，囑患者保持呼吸平穩，醫師通過穿刺針于B超或CT選定的穿刺點穿透皮膚，進入肝實質病灶部位穿刺，取標本后活檢；或者術中取肝組織活檢，患者影像學或血清學檢查診斷肝纖維化，征得患者同意再行肝臟疾病手術（如肝癌手術）同時取肝組織活檢術，術中對所獲標本最為直接觀察。而后根據患者活檢結果進行分組，參照標準如下：匯管區纖維化擴大，限局竇周及小葉內纖維化為S1組；匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留為S2組；纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化為S3組；早期肝硬化為S4組。分組后對患者進行無創檢測，使用BECKMAN COULTER AU5800系統全自動生化分析儀采用化學發光法檢測四組患者血清透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、粘連蛋白（LN）水平；同時使用深圳邁瑞公司生產的彩色多普勒超聲診斷儀對四組患者的肝硬度進行檢測；最后使用美國雅培i2000化學發光儀對四組患者血清甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平進行檢測對比。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較四組血清HA、Ⅳ-C及LN水平；（2）比較四組肝硬度及超聲評分：參照李建志等[6]肝臟二維聲像圖各項指標評分標準對患者肝臟進行超聲評分，該量表共分為肝實質回聲、被膜、邊緣形態、靜脈清晰度4大項，每項又分為1～4分，得分越高代表肝臟超聲檢測結果越差；

（3）比較四組血清AFP、CA125、CA19-9水平；

（4）比較3種無創檢測與有創性檢測在肝纖維化分期中診斷一致性。

1.4 統計學處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；一致性用Kappa值表達。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組基線資料比較 按照其病理檢查結果將其分為S1組（n=19）、S2組（n=22）、S3組（n=20）、S4組（n=25）。S1組男10例，女9例；年齡23～68歲，平均（43.26±3.21）歲。S2組男11例，女11例；年齡22～67歲，平均（43.01±2.98）歲。S3組男10例，女10例；年齡25～68歲，平均（43.69±2.36）歲。S4組男13例，女12例；年齡22～67歲，平均（43.09±3.16）歲。四組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 四組血清HA、Ⅳ-C及LN水平比較 S4組HA、Ⅳ-C及LN水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 四組肝硬度及超聲評分比較 S4組肝硬度及超聲評分均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 四組腫瘤標志物水平比較 S4組AFP、CA125、CA19-9水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且>S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 無創性檢測與有創性檢測一致性檢驗 經一致性檢驗，發現血清學指標、超聲檢測、腫瘤標志物3種無創診斷方法與肝穿活檢病理檢測結果均有較高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。

3 討論

乙型肝炎是現階段全球性的傳染疾病，該病主要臨床癥狀包括惡心、腹脹、黃疸、肝區疼痛、肝脾大、肝纖維化等，肝纖維化的發病原因主要是慢性乙型肝炎反復發作[7]，導致的肝臟病理改變，主要表現為肝內細胞外間質成分過度異常的沉積[8]，肝纖維化是肝硬化的必經階段，會對患者的肝功能產生較大的影響[9-10]。臨床研究指出，肝星形細胞的激活是肝纖維化的中心環節，但對肝纖維化的發展及發生機制尚缺乏明確的研究結論，但肝纖維化會增加肝癌的發生率已經被多項研究所證實[11-12]。對肝纖維化程度的正確評估是指導慢性肝損傷治療和預測所必需的，肝活檢標本的組織學評估仍然是肝纖維化定量的“金標準”[13]，在明確診斷、判斷病情、指導治療、評估療效及預后等方面作用明顯，但其是一種有創性檢查，部分患者及家屬不接受，穿刺取材有限，不能反映肝臟全貌，而且肝病患者凝血功能異常，部分患者合并有心、肺等重要臟器功能障礙，不宜做肝穿[14-15]。所以，人們對無創性指標興趣感日益濃厚，這樣可以更頻繁取樣并避免活檢的風險。

現階段常應用于評估肝纖維化的無創性檢查主要有：血清學肝纖四項、MRI、CT、B超等，余曉紅等[16]通過將162例接受肝穿檢查的乙肝纖維化患者與50例健康者對比發現，乙肝纖維化患者其血清HA、PⅢP、Ⅳ-C等血清纖維化指標明顯高于對照組，同時數據顯示，隨著患者肝纖維化程度的加重，患者血清各指標間也出現明顯的差異。提示血清學指標能夠反映肝纖維化的發展，提高診斷的準確性[17-18]；張玲榮等[19]通過將56例慢性乙肝患者分為S0、S1、S2、S3、S4共五組的方式，就慢性乙肝患者肝纖維化與肝硬度、超聲量化指標的相關性進行了探究，結果顯示，慢性乙肝患者肝組織病理學檢測、肝硬度檢測、B超檢測具有高度的一致性，同時各有其優缺點，聯合診斷能夠提高肝纖維化診斷的準確性，具有更高的臨床指導意義。

本文作者通過將86例慢性乙型肝炎患者按照其纖維化程度進行分組的方式，就無創性檢測與有創性檢測在肝纖維化分期中進行了對比，結果顯示，S4組血清HA、Ⅳ-C、LN、AFP、CA125、CA19-9水平及肝硬度及超聲評分均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。本文作者分析認為，HA、Ⅳ-C、LN等肝纖維化直接指標最具有臨床實用價值，如HA屬于蛋白多糖，在肝纖維化早期即出現明顯增加，能夠反映肝纖維化的活動程度，LN也與其相似；而B超一直是臨床上用于判斷肝臟大小、形態的重要途徑，還能夠對肝包膜厚度、肝實質光點形態等指標進行檢測，因而具有較高的準確性；腫瘤學指標主要能夠反映機體的炎性反應程度[20]，而肝纖維化的進程即為炎癥導致的肝細胞壞死，因而其水平也能夠對肝纖維化進程進行評估。且本研究經一致性檢驗，發現血清學指標、超聲檢測、腫瘤標志物3種無創診斷方法與肝穿活檢病理檢測結果均有較高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。提示肝纖維化血清學指標檢測與肝穿刺病理纖維化分期的一致性最高。

綜上所述，無創性檢測如血清學指標、超聲檢測及腫瘤標志物對肝纖維化分期均有較高的診斷價值，與有創性檢測病理結果具有較高的一致性，值得進行臨床推廣使用。

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（收稿日期：2018-09-07） （本文編輯：董悅）