雷替曲塞術中腹腔灌注化療對結直腸癌的安全性和近期療效研究

胡軍 段浩清 羅俊峰

【摘要】 目的：探討雷替曲塞對結直腸癌術中腹腔灌注化療的安全性和近期療效。方法：回顧性分析本院2015年1月-2017年6月收治的結直腸癌患者60例的臨床資料。根據治療方法不同分為觀察組（根治性切除手術+腹腔灌注化療）和對照組（根治性切除手術+腹腔灌注生理鹽水），各30例。比較兩組患者術后一般情況、并發癥、術后肛門排氣時間、住院時間及近期療效（1年復發轉移率），比較兩組手術前后白細胞計數、血小板計數、谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。結果：兩組患者均未發生死亡、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等情況（P>0.05），且兩組患者術后發熱、嘔吐、腹痛發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組患者術后肛門排氣時間、住院時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），觀察組術后1年復發轉移率為6.7%，低于對照組的26.7%，比較差異有統計學意義（P<0.05）；手術前后，兩組患者白細胞計數、血小板、ALT、Cr比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：對經過選擇的病例，結直腸癌術中雷替曲塞腹腔灌注化療，安全可靠，可以降低術后1年復發轉移率。

【關鍵詞】 術中腹腔灌注化療； 結直腸癌； 雷替曲塞

【Abstract】 Objective：To evaluate the safety and short-term efficacy of intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy with Raltitrexed in patients with colorectal cancer.Method：The clinical data of 60 patients with colorectal cancer admitted to our hospital from January 2015 to June 2017 were retrospectively analyzed.According to the different treatment methods，they were divided into observation group （radical resection+intraperitoneal chemotherapy） and control group （radical resection+intraperitoneal infusion of normal saline），30 cases in each group.The general conditions，complications，postoperative anal exhaust time，hospitalization time and short-term efficacy（1 year recurrence and metastasis rate） between two groups were compared，the white blood cell count，platelet count，alanine aminotransferase（ALT） and creatinine（Cr） before and after operation between two groups were compared.Result：There was no death，incision infection，anastomotic leakage or abdominal bleeding in two groups（P>0.05），and the incidence of postoperative fever，vomiting and abdominal pain in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The postoperative anal exhaust time and hospitalization time in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The 1 year recurrence and metastasis rate was 6.7% in observation group，which was lower than 26.7% in control group（P<0.05）.Before and after operation，white blood cell count，platelet count，ALT and Cr between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：For selected cases，intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy with Raltitrexed in patients with colorectal cancer is safe and reliable，and can reduce the recurrence and metastasis rate after 1 year.

【Key words】 Intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy； Colorectal cancer； Raltitrexed

First-authors address：Yichun Peoples Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.005

結直腸癌在我國是常見的消化系統腫瘤，目前手術切除仍然是主要治療手段，然而，大部分患者確診時已為進展期，術后復發率較高[1]。有學者通過研究發現，術中腹腔灌注化療可以消除亞臨床微小病灶，是防止局部復發的重要方法之一[2]。筆者所在醫院科室從2015年起將雷替曲塞用于進展期結直腸癌術中腹腔灌注化療，取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2015年1月-2017年6月收治的結直腸癌患者60例的臨床資料。納入標準：術前腸鏡和病理證實診斷；年齡<70歲；術前未行放化療，無嚴重肝腎功能障礙；術前CT或磁共振提示進展期。排除標準：急診手術；遠處轉移者；姑息性切除或腸造瘺者。根據治療方法不同分為觀察組（根治性切除手術+腹腔灌注化療）和對照組（根治性切除手術+腹腔灌注生理鹽水），各30例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均由具有至少30例結直腸癌根治術經驗的副主任以上醫師主持。（1）觀察組采用根治性切除手術+腹腔灌注化療：按無瘤化原則完成手術探查、切除、吻合，關閉腹腔前，將4 mg雷替曲塞（生產廠家：南京正大天晴藥業，批準文號：國藥準字H20090325，規格：2 mg）溶于20 mL生理鹽水，藥物充分溶化后加入生理鹽水稀釋至250 mL，倒入腹腔，重點沖洗腫瘤切除的部位，留置腹腔引流管并夾閉，關腹，4 h后開放。（2）對照組采用根治性切除手術+腹腔灌注生理鹽水：直接將250 mL生理鹽水倒入腹腔，其余均與觀察組治療相同。出院后按照規范化方案實施化療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）觀察兩組患者術后一般情況和并發癥，包括發熱、嘔吐、腹痛、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等；（2）比較兩組術后肛門排氣時間、住院時間及近期療效（1年復發轉移率），患者術后隨訪12個月，術后12個月時行胸腹部CT和腸鏡檢查，觀察有無復發或遠處轉移，統計患者1年復發轉移率；（3）比較兩組手術前后的血常規和血生化指標，術后第3天復查血常規和血生化，主要包括白細胞、血小板、谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。

1.4 統計學處理 使用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男18例，女12例；年齡35～69歲，平均（56.3±8.1）歲；結腸癌14例，直腸癌16例。對照組男17例，女13例；年齡42～70歲，平均（56.9±9.7）歲；結腸癌13例，直腸癌17例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者術后一般情況和并發癥比較 整個研究過程中，兩組患者均未發生死亡、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等情況（P>0.05），且兩組患者術后發熱、嘔吐、腹痛發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組患者術后排氣時間、住院時間、1年復發率比較 兩組患者術后肛門排氣時間、住院時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后1年復查，觀察組復發轉移率為6.7%，低于對照組的26.7%，比較差異有統計學意義（P<0.05）。

見表2。

2.4 兩組患者手術前后白細胞計數、血小板、ALT、Cr比較 手術前后，兩組患者白細胞計數、血小板、ALT、Cr比較，差異均無統計學意義（P>0.05），但術后兩組患者的白細胞和血小板計數均有升高。見表3。

3 討論

結直腸癌在我國發病率居第4位，超過50%患者確診時已屬中晚期[3]，腫瘤復發和轉移是影響患者預后的最主要因素[4-5]。部分患者術前已經有腫瘤組織浸潤，或腹膜存在微小病灶；術中脫落到腹腔癌細胞陽性率將近20%[6-7]。因此，如何徹底清除腹腔內尤其是腹膜的微小病灶，減少術中腫瘤細胞的種植轉移，降低術后復發轉移率，成為臨床醫生的重要課題。

靜脈化療對于血行及遠處轉移病灶有一定意義，然而副作用大，加之血-腹膜屏障的作用，難以在腹腔內達到有效濃度[8-10]。而腹腔灌注化療具有自身優勢：（1）化療藥物與腫瘤細胞接觸起到殺滅作用；（2）化療藥物通過腹膜吸收入血，再回流入肝臟，對肝臟微小病灶有殺滅作用；（3）延緩藥物吸收，維持高濃度時間長[11]。氟尿嘧啶注射液和緩釋劑是既往用于腹腔灌注化療的主要藥物，但其體內半衰期僅20～30 min；其緩釋植入劑難以完全吸收，造成腸功能恢復延長，腸粘連和腹腔感染風險增加[12]。雷替曲塞分子量為458，明顯高于氟尿嘧啶，能更久的在腹腔內發揮作用[13]。雷替曲塞作為水溶性胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，在體內被細胞主動轉運，選擇性高；代謝為多聚谷氨酸類化合物，發揮更強的酶抑作用；在細胞內停留時間長，半衰期為198 h[14-15]。以雷替曲塞為主的化療，副作用更小，可以明顯改善進展期結直腸癌患者生命質量，提高5年生存率[16]，然而其用于術中腹腔灌注化療的研究仍極少。

本研究主要從并發癥以及血液系統和肝腎功能的毒性反應方面，對雷替曲塞術中腹腔灌注化療的安全性做了評估。本研究觀察組先將4 mg雷替曲塞溶于20 mL生理鹽水中充分溶化后，再加入生理鹽水稀釋至250 mL，使藥物在腹腔均勻分布，并對準腫瘤切除部位沖洗。雖然文獻[17]將藥物溶于

100 mL生理鹽水，但因為溶媒量少，藥物很難達到全腹腔，而且濃度太高，副作用多。因此本研究中采用250 mL生理鹽水，并夾閉4 h。本研究結果顯示，整個研究過程中，兩組患者均未發生死亡、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等情況（P>0.05），且兩組患者術后發熱、嘔吐、腹痛發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組患者術后肛門排氣時間、住院時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結果說明雷替曲塞術中腹腔灌注化療是安全的，這與國內其他研究結果一致[18]。

本研究結果顯示，手術前后兩組患者白細胞計數、血小板比較，差異均無統計學意義（P>0.05），但兩組患者術后白細胞和血小板計數均有升高，結果提示術后白細胞、血小板升高主要與手術應激等相關；另一方面，兩組手術前后ALT、Cr比較，差異均無統計學意義（P>0.05），提示適量的雷替曲塞術中腹腔灌注化療并沒有導致明顯的血液系統抑制和肝腎毒性等不良反應，與張洋等[19]研究結果類似，這從另一方面證實本研究的安全性。本研究通過1年隨訪觀察到，觀察組復發轉移率為6.7%，低于對照組的26.7%，比較差異有統計學意義（P<0.05）。其原因與雷替曲塞有效清除了腹腔內游離癌細胞和微小癌灶有關。術中雷替曲塞直接作用于腹腔內惡性腫瘤細胞使其失活；因為雷替曲塞半衰期長，術后腹腔液中高濃度雷替曲塞維持時間長起到殺滅腫瘤細胞作用。當然，本研究樣本量偏少，隨訪時間仍較短，本課題組將繼續隨訪，增加樣本量，探討其遠期療效。

綜上所述，在經過選擇的病例，雷替曲塞對結直腸癌術中腹腔灌注化療是安全的，可以降低術后1年復發轉移率，近期療效滿意。

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（收稿日期：2018-08-01） （本文編輯：董悅）