丁丙諾啡透皮貼對痔術后鎮痛效果的臨床研究

崔燦 秦凱健 施兵 干丹 梁榕鈺 王云云 婁鐵錚 吳炯

痔病是臨床常見病、多發?。?］，痔術后引起的肛門疼痛也是一個常見的臨床問題。臨床上有應用散利痛、鹽酸曲馬多緩釋片等藥物進行痔術后鎮痛的臨床報道［2-5］，但缺乏較為統一的痔術后鎮痛標準，且相關藥物鎮痛效果、藥物副反應臨床報道不一。本研究通過總結臨床術后用藥經驗，通過臨床病例對照研究評估丁丙諾啡透皮貼對痔術后肛門鎮痛效果。

資料與方法

一、一般資料

選擇符合納入標準的2016年5月至2016年10月期間在上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院肛腸科行混合痔外剝內扎術患者60例，將患者隨機分為治療組（丁丙諾啡透皮貼組）30例和對照組30例。納入標準：年齡在20～60歲；符合中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組制定的痔臨床診治指南（2006版）中混合痔的診斷標準；術前未經手術治療；無心臟、腦、肝、腎等相關臟器嚴重疾患。

二、方法

兩組患者手術當日常規給予鹽酸曲馬多緩釋片2粒（200 mg），并于術前30 min口服1粒。治療組手術前一日晚20：00將丁丙諾啡透皮貼貼于患者右側上臂外側，對照組未做處理。兩組患者均采用傳統混合痔外剝內扎術。術后兩組患者常規中藥熏洗、坐浴、換藥等處理，減輕創面水腫、保護創面，促進創面愈合。

三、觀察指標

患者術后以疼痛日記的形式記錄創面疼痛程度，并囑患者在規定時間內在視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）疼痛量表表單上記錄疼痛分值，從手術當天起連續記錄7天，每日由患者自行記錄。具體情況如下：表單中有一條長10 cm的直線，一端代表無疼痛，另一端代表劇烈疼痛，患者根據自己的疼痛程度選擇相應的評分［6］。術后創面疼痛程度評定時間分別為：術后10 h及術后第1～6天的第一次換藥后記錄。同時記錄研究過程中患者出現惡心嘔吐、頭暈疼痛、嗜睡等癥狀［6］，及相關對癥治療情況，如惡心嘔吐較重，予胃復安肌注；頭暈頭痛、嗜睡等癥狀較重，予適時吸氧。如對癥治療后癥狀未見明顯緩解或出現嚴重不良反應，即去除透皮貼；若無明顯不適，常規術后6天去除透皮貼。

四、統計學分析

采用 SPSS statistics 21.0統計軟件處理相關數據，計量資料采用x±s表示，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料對比

本研究共納入60例患者，因術后第1日，治療組4例患者嘔吐嚴重，遂去除透皮貼，未納入統計。治療組26例（男18例，女8例）；對照組30例（男16例，女14例），通過Χ2檢驗，兩組性別組成差異無統計學意義（P=0.174）。治療組平均年齡（35.846±11.015）歲，對照組（38.666±10.489）歲，兩組患者年齡比較差異無統計學意義（P=0.776）。

表1 兩組的性別、年齡組成比較

二、兩組疼痛評分比較

采用曼-惠特尼檢驗得出術后10 h VAS評分差異無統計學意義（Z=-1.240；P=0.215）；術后1天（Z=-3.163，P=0.002）， 術 后 2天（Z=-2.793，P=0.005），3天（Z=-3.096，P=0.002）、4天（Z=-2.266，P=0.023）、5天（Z=-2.266，P=0.023）、6天（Z=-2.497，P=0.013）與對照組比較，對照組疼痛評分高于治療組，差異均有統計學意義（見表2）。從箱式圖（圖1）中看出，治療組術后觀察時間內疼痛評分較對照組低且積分變化更平穩。

三、兩組不良反應情況

治療組手術當天出現惡心嘔吐癥狀的患者有6例（5女，1男），并予胃復安肌注止嘔，其中4例惡心嘔吐癥狀較重，患者難以忍受，遂去除透皮貼；剩余2例患者惡心嘔吐癥狀減輕，給予胃復安肌注治療，癥狀逐漸消失；對照組2例患者（1男，1女）出現輕微惡心癥狀，但癥狀輕微，未作處理，癥狀逐漸減輕。治療組出現1例頭暈頭痛患者，適量吸氧，頭暈頭痛較前降低。治療組3例輕度嗜睡患者，未作處理，后期隨訪過程中，癥狀逐漸消失（表3）。

討 論

痔病是直腸末端黏膜和肛管皮膚靜脈叢彎曲擴張形成的靜脈團［7］，是一種常見病、多發病，在肛腸疾病中發病率達到89%［8］，其中內痔又占有較大比例。輕者無需治療，而對于III、IV期混合痔，滿足手術指征的患者則需手術治療［9］。包括單純切除術，外剝內扎術［10］等傳統手術方式及痔上黏膜環切術（procedure for prolapse and hemorrhoid，PPH），選擇性痔上黏膜吻合術（tissue-selecting therapy stapler，TST）等微創療法都是現在治療痔病的主要方式［11-13］，但無論是傳統手術還是微創手術，術后疼痛都不可避免。痔術后疼痛多與術區切口神經及組織損傷以及炎癥因子的釋放相關［14］。而肛管組織周圍神經纖維較豐富，感覺敏銳，且術后肛門括約肌痙攣，使創面缺血，進一步加重術區疼痛。所以如何更好的進行術后鎮痛，緩解患者不適癥狀是臨床所面臨的問題。

表2 術后VAS疼痛評分［（中位數，四分位數Q1，Q3），分］

圖1 藥物與術后疼痛的關系。術后10 h兩組疼痛評分無明顯差異（P＞0.05）；術后1、2、3、4、5、6天兩組疼痛評分有差異（P＜0.05）。術后5天時兩組疼痛評分達到高值后回落

臨床肛腸病術后常用止痛藥物多為合成的可待因類似物［15-16］。臨床給藥方式如口服、肌注等，但大多數鎮痛類藥物都是臨時性給藥，服用后不良反應如惡心、嘔吐、頭暈等癥狀發生較多。雖然目前肛腸疾病術后鎮痛方法很多，但是缺乏較為規范的術后鎮痛方案［14］。

丁丙諾啡自1988年作為鎮痛藥應用于臨床以來，30余年的臨床應用表明，丁丙諾啡對于緩解中度至重度疼痛安全有效。丁丙諾啡與阿片受體親和力強，容易近乎最大的占據阿片受體，降低阿片受體的可用性，從而減弱其他阿片激動劑作用，降低戒斷癥狀，也可產生對其他強阿片藥物的μ受體拮抗作用。其停藥后引起的戒斷癥狀較μ受體完全激動劑如嗎啡、海洛因、美沙酮，其發生藥物濫用的潛在可能性會減少。對呼吸有抑制作用，但抑制有平頂效應，與嗎啡等阿片受體激動劑有重要區別，臨床未見嚴重呼吸抑制發生。其他不良反應有惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等。丁丙諾啡又為一種半合成、高脂溶性的阿片受體部分激動藥。相較于嗎啡不太溶于水［17］，透皮作用較好［18］，且作用時間長，吸收后血藥濃度相對穩定，不良反應小。其通過限速膜制成的貼劑，使藥物緩慢持續的經皮吸收，逐漸達到血藥濃度，發揮鎮痛作用，且無創傷性，患者接受度較高、不良反應發生較少［19］。

表3 兩組不良反應發生情況

Roberts 和 Meyer-Witting［17］建議丁丙諾啡在圍手術期使用并且反對應用阿片類藥物鎮痛。研究顯示丁丙諾啡透皮貼24～48 h的血藥濃度可達到峰值，所以臨床操作中多于術前一天開始使用，以達到良好的術后鎮痛效果。臨床上痔術后疼痛主要反映在術后一周內，而研究顯示丁丙諾啡透皮貼的療效維持時間為7天［20］，所以可以較好的在痔術后的疼痛周期內發揮鎮痛效果。表2中兩組術后10 h疼痛評分無明顯差別（P＞0.05），多因肛周組織術后損傷，由體神經支配區域對疼痛較為敏感；術后外用敷料填塞、壓迫等加重肛門括約肌痙攣；術后損傷組織壞死，炎癥因子釋放［21］等原因引起。術后第1天兩組疼痛差別逐漸增大，考慮治療組血藥濃度逐漸增高所致，鎮痛效果逐漸加強。術后第2～5天，痔核逐漸缺血壞死，兩組疼痛評分均呈現緩慢上升趨勢，但術后隨著血藥濃度的上升，持續發揮鎮痛作用，治療組疼痛評分上升的幅度小于對照組，差異有統計學意義。至術后5天時疼痛評分升高后開始回落。

術后治療組4例患者出現較重的惡心、嘔吐，頭暈頭痛等癥狀，對癥處理后，癥狀無緩解，遂去除透皮貼。其余患者經過對癥處理后，癥狀緩解。從表3中可看出兩組出現不良反應的患者，多為女性，且體重相對較輕，相關不良反應除與患者自身體質差異有關外，還考慮與患者性別及體重存在一定相關性。此外，患者出現不良反應的時間多集中在手術當天及術后1日，與透皮貼24～48 h的血藥濃度峰值存在一定相關性。隨著時間延長，血藥濃度逐漸降低、平穩，患者不良反應逐漸減輕。

研究結果證明丁丙諾啡透皮貼對于痔術后鎮痛，效果良好，用藥方便，且能維持良好的鎮痛作用，療效可靠，但不良反應仍有發生，且以女性發生較多，仍需進一步臨床驗證。

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