基于治未病的逆針灸對脂質代謝雙向調控的機制淺析

韋艷會，孫亦農，朱世鵬

脂質代謝包括脂質的合成與分解，其中肝臟是脂質合成與分解的“重要場所”，而下丘腦的食欲調節中樞是脂質代謝的“總閥”。食欲調節中樞包括飽食中樞與攝食中樞，二者拮抗調控食欲的穩態平衡［1］：當表達食欲的攝食中樞興奮時引起進食行為，促使脂質沉積，三大營養素形成；當表達食欲抑制的飽食中樞興奮時引起攝食減少，若減少到一定范圍則會引起脂肪動員，脂質氧化分解供能。現代研究表明，逆針灸對食欲調節、能量代謝、脂質沉積等均有明顯的正向干預作用［2］，而其作用的發揮與其能夠啟動多種與脂質代謝相關的基因靶點，在多通路網絡環境下對食欲調節中樞進行調節密切相關。口水代謝通路是本課題組前期運用KEGG數據庫，通過Gene Ontology terms（GO）和生物學通路（pathway）分析，構建出的一條與攝食、脂質代謝相關的分子信號傳導通路［3］。本文從神經肽-口水代謝通路-食欲調節中樞軸的角度探討逆針灸對脂質代謝雙向調控的機制，以期對防治脂質代謝紊亂相關疾病提供科學依據。

1 逆針灸是治未病的重要手段

逆針灸屬于預防醫學范疇，“逆者，迎也”，翻閱詞典釋義為“預先、事先”之意。“逆針灸”一詞最早出現于隋·巢元方《諸病源候· 卷之四十五·養小兒候》：“新生無疾，慎不可逆針灸…古方既傳有逆針灸之法。”而其理論則更早源于《內經》治未病原則，《素問·四氣調神大論》言：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。”《靈樞·官能》中指出：“是故上工之取氣也，乃救其萌芽。是故工之用針也，知氣之所在，而守其門戶。”明確指出了逆針灸的理論根源于治未病思想。《外科理例·卷一·針法總論五十一》進一步闡明這一思想，言之：“大抵用針迎而奪之，順而取之。所謂不治已病治未病，不治已成治未成，正此意也”。逆針灸在機體欲病未病之前給予機體一個良性刺激，扶正祛邪，提高機體的抗病能力。

2 逆針灸對脂質雙向調控是多系統、多靶點的共同調節

脂質代謝是一個復雜的雙向過程，包括脂質吸收和脂質分解。脂質吸收是中短鏈和長鏈脂肪酸經過復雜的化學變化以甘油一酯、甘油、三酰甘油狀態進入肝臟，最終以低密度脂蛋白、乳糜微粒等狀態由肝臟進入血液循環，再經過肝外組織轉化儲存［4］；脂質的氧化分解是脂肪在脂質敏感性酶的作用下，將脂肪分解為三酰甘油和甘油的過程［1］。逆針灸對脂質代謝具有雙向調節作用，當機體能量儲存不足時，逆針灸可以引起進食的攝食中樞興奮，進而引發攝食行為；當機體的能量儲存過剩時，逆針灸可以引起食欲抑制的飽食中樞興奮，促使脂質氧化分解。如馮超［4］運用逆針灸聯合常規艾灸對成長期大鼠肥胖的防治效果探究發現，逆針灸、艾灸、逆針灸聯合常規艾灸對大鼠體質量、血脂、脂肪肝等均有明顯干預作用。如周鵬［2］通過對300名亞健康狀態的“背俞穴”進行逆針灸干預治療，發現逆針灸對亞健康狀態人群的能量指數有明顯的調控作用，當機體的能量代謝平衡失調時，逆針灸可以促進能量平衡向穩態方向發展。現代醫學關于逆針灸的調脂機制尚未完全闡明，一些熱門觀點集中于：（1）逆針灸可以作用于下丘腦的食欲調節中樞，通過拮抗作用促進神經肽Y（NPY）和促黑素皮質激素原（POMC）的表達，來控制攝食行為；（2）逆針灸可以影響機體內分泌環境，從而間接影響食物的攝取，達到平衡脂質代謝的目的；（3）逆針灸可以影響脂質相關基因和蛋白的表達從而促進脂質的氧化分解產熱；（4）逆針灸可影響丘腦-垂體-腎上腺軸介導的瘦素減脂作用等［5-9］。總之逆針灸調脂機制是一個復雜的過程，與一系列的基因、轉錄因子、激素等有關。下丘腦是參與能量調節平衡的關鍵腦區，而食欲調節中樞是位于下丘腦的二級中樞，其對脂質代謝的影響是近年來的研究熱點［10-11］。

3 食欲調節中樞是脂質代謝的“總閥”

下丘腦調節脂質穩態平衡的區域包含弓形核（ARC）、腹內側核（VMH）、背內側核（DMH）、室旁核（PVN）和下丘腦外側區（LHA）5個區域。5個區域的一個重要組成部分是下丘腦神經元。神經元分為抑制食欲和促進食欲兩種，這兩種神經元在食欲控制上互相拮抗。ARC和VMH是血液分子如激素（如瘦素、胰島素、生長素釋放肽等）和營養素（如葡萄糖、游離脂肪酸等）整合的主要部位。在ARC中，神經元共同表達刺激相關肽（AgRP）和NPY以及含有來源于POMC的神經元。NPY、AgRP和POMC的神經元能夠廣泛地投射到包括DMH、PVN和LHA在內的關鍵下丘腦細胞核，而下丘腦細胞核反過來將調控指令發送到下丘腦和下丘腦外部以調節進食。特別需要引起注意的是下丘腦的室旁核，其是內分泌系統、自主神經系統、運動系統的重要結合點，影響攝食行為及能量代謝［12-15］。

4 口水代謝通路是響應攝食信號的關鍵途徑

伴隨科技發展，全基因組篩選測序技術不斷完善，使得通路構建成為可能。口水代謝通路是由多種與脂質代謝密切相關的神經肽及其受體組成的網絡圖形，而這些神經肽及神經肽受體多廣泛分布在唾液、唾液腺導管及支配唾液腺的神經中。瘦素是一種來源于肥胖基因的16 kDa循環多肽激素，人體小葉內導管腺含有不同類型細胞，均表達瘦素受體［16］。現代研究表明，瘦素存在于唾液中，而瘦素mRNA及其蛋白則存在于人類唾液腺［17］。研究表明，瘦素能夠通過血-腦脊液屏障，通過發送飽腹感信號作用于下丘腦內的受體從而起到負性調節食欲的作用，進而減少食物攝取和增加新陳代謝［18］。

Ghrelin是一種常見的食欲調節激素，由28個氨基酸組成酰化肽，是生長激素促分泌素受體的內源性配體［19］。生長素釋放肽O-酰基轉移酶可以進行無活性形式的辛酰化以產生活性形式，并將酰基側鏈連接至絲氨酸殘基，該鏈可以作用于胃，增加食欲，并加快胃排空。研究發現，肥胖患者的平均Ghrelin水平通常低于偏瘦個體［20-22］，而在節食過程中，Ghrelin水平則會增加。Ghrelin及其受體GHS-R由唾液腺合成，最后被分泌到唾液［18］，而來自Ghrelin基因肽的肥胖抑制素存在于橫紋肌組織和人唾液腺的排泄管中［23］。在腦腸軸，Ghrelin通過胃的迷走神經傳入纖維作用于下丘腦GHS-R，提高食物的攝入量。通過信息整合傳入下丘腦的ARC，激活ARC內促進食欲的NPY，促進食欲，引起攝食行為。

5 逆針灸通過神經肽-口水代謝通路-食欲調節中樞軸途徑對脂質代謝進行雙向調節

綜上，逆針灸對脂質代謝穩態失衡具有良性干預作用，當脂質合成量較少，逆針灸可以調控脂質合成；當脂質沉積過多，逆針灸可以促使脂質的氧化分解，最終使機體內能量達到動態平衡。口水代謝通路是脂質代謝的關鍵通路，本課題組前期研究結果也認為，口水代謝通路是逆針灸調控脂質代謝比例較高的通路［3］。逆針灸對神經肽-口水代謝通路-食欲調節中樞軸的調節，可能是逆針灸干預脂質代謝的關鍵機制。

6 小結

脂質是機體儲存能量的寶庫，脂質代謝紊亂會導致多種疾病的發生發展，如高脂血癥、肥胖、脂肪肝、營養不良等諸多疾病。在醫學日新月異的今天，防治結合，重視預防醫學的理念已經深入人心，故找出防治脂質代謝紊亂的有效方法是當今疾病研究的重要課題。逆針灸是一種安全有效、無不良反應的綠色療法，其可以通過神經肽-口水代謝通路-食欲調節中樞軸對食欲進行調節，從而影響脂質的合成與分解，據此深入探討逆針灸對脂質代謝的雙向調控具有創新意義及臨床價值。