精準醫學理念在丙型肝炎診治中的應用進展

盧明子，朱偉，張曉琨，張旭

自2011年美國國家科學院、國家工程院、國立衛生研究院及國家科學委員會共同發出“邁向精準醫學”的倡議［1］并首次提出了精準醫學概念以來，精準醫療作為一種新興醫學概念和醫療模式，已成為公眾和學術關注的熱點，并影響各國政府政策的制定。

2015年1月，美國總統奧巴馬在國情咨文演講中正式提出了“精準醫學計劃”；2015年3月我國成立了國家精準醫療戰略專家委員會，并召開精準醫學戰略專家會議，推進國內精準醫療研究。精準醫學以個體化治療為基礎，應用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等高通量組學技術及分子影像、標志物檢測技術等醫學前沿技術，結合患者生活方式、生存環境及臨床數據，將疾病進行精確亞分類，并篩選出疾病潛在治療靶點及治療藥物，以針對特定患者制定相應的疾病預防與治療方案，提高預防和診治疾病的效益［2］。

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的全球性傳染性肝病，具有傳染性強、傳播途徑復雜、流行面廣和發病率高等特點。人感染HCV后自發清除率低，70%～85%轉為慢性感染，且大多數患者感染HCV后病情隱匿發展，進而發展成肝硬化或肝細胞癌［3］。據世界衛生組織統計，全球約有1.85億人感染HCV，每年至少有35萬人死于丙型肝炎相關并發癥［4］。20世紀90年代血清流行病學調查資料表明，我國一般人群抗HCV流行率為3.2%，估計HCV感染者約為3 800萬，是世界丙型肝炎的高發區之一［5］。近年來，隨著我國丙型肝炎的診斷率不斷升高，目前尚無有效的預防丙型肝炎的疫苗，丙型肝炎防治形勢仍然相當嚴峻。

因此，本文在已有文獻的基礎上，對精準醫學在丙型肝炎治療中幾個關鍵環節的研究進展進行概述和思考，并提出相應的發展策略，以期為我國丙型肝炎的治療提供思路。

1 丙型肝炎分型診斷與精準醫學

HCV具有高度變異性，根據HCV不同病毒株序列間的核酸差異，其主要分為7個基因型和至少67個亞型［6］。不同基因型病毒株具有明顯的生物學差異，包括地域分布、致病強度及疾病進展轉歸等。

流行病學調查表明，HCV基因型分布具有明顯的地域性差異，在全球范圍內，基因型1分布最廣，占所有HCV感染的46.2%，基因型3次之，占所有HCV感染的30.1%，基因型2、4、6共占所有HCV感染的22.8%，基因型5、7較少見［7］。在我國，基因型1b和基因型2a較為常見，其中以基因型1b為主（56.8%），其次為基因型2a（24.1%）和基因型3b（9.1%），未見基因型4和基因型5報告，基因型6相對較少（6.3%）［8-9］。

HCV基因型與丙型肝炎的病程進展有關。有研究發現，相對于其他基因型，HCV基因型1感染能夠增加患者發展成為肝硬化和肝癌的風險［10］。而HCV基因型3感染會導致肝組織的快速纖維化［11-12］。HCV基因型對于治療應答預測及確定抗病毒治療療程有重要作用。目前，乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯合利巴韋林（RBV）仍是我國HCV感染的標準治療方案。HCV基因型1b感染患者對該治療方案可以獲得40%～50%的持續病毒學應答率（SVR），遠低于基因型2、3患者的70%～80%的SVR［3］。另外，不同HCV基因型患者對直接抗病毒藥物（DAAs）的治療反應也有所差異，采用的DAAs治療方案和療程不同［13］。這說明精準醫學理念早已經體現在丙型肝炎的治療中。

2 精準醫學與丙型肝炎相關組學研究

精準醫學理念指導下的丙型肝炎治療離不開基因組學、蛋白質組學及代謝組學等生物信息學與大數據科學的快速發展和轉化。

在基因組學研究方面，2009年以來，多個國家獨立研究小組采用全基因組相關性研究（GWAS）方法，發現HCV宿主的IL-28B基因方案〔編碼干擾素（IFN）-λ3蛋白〕附近的單核苷酸多態性（SNP）與IFN治療效果相關。在對于不同族群的HCV基因型1患者的研究中，GE等［14］發現rs12979860 SNP位點為C/C純合子基因型患者對IFN治療的SVR是rs12979860 SNP位點為C/T或T/T基因型患者的2倍，不同族群攜帶該保護性等位基因的概率不同，其中東亞人群攜帶比例最高，而非洲裔美國人群攜帶比例最低［15］。這解釋了不同人群接受IFN治療效果的差異。另外，SUPPIAH等［16］對不同族群的研究中發現，IL-28B基因上游rs8099917 SNP位點為G/G純合子基因型患者對IFN治療無效的風險是攜帶rs8099917 SNP位點為G/T或T/T基因型患者的2倍。另外，IL-28B基因附近rs12979860及rs8099917 SNP同樣與丙型肝炎患者對boceprevir或telaprevir與PEG-IFN和RBV聯合治療的效果有關［17-18］。以上研究結果提示，測定患者IL-28B基因SNP有助于預測丙型肝炎患者對PEG-IFN和RBV聯合治療的SVR及治療方案的確定。盡管IL-28B基因的SNP影響丙型肝炎的IFN治療效果的機制還有待進一步研究，但是IL-28B基因附近的SNP與IFN治療效果的相關性研究無疑極大地促進了精準醫學在丙型肝炎治療中的應用。

在蛋白質組學研究方面，其能夠應用于丙型肝炎的診斷、治療及預后判斷中，研究發現，丙型肝炎可以影響宿主糖酵解、磷酸戊糖途徑及三羧酸循環等物質代謝和能量轉化過程［19］，并導致血清中載脂蛋白A-1、轉甲狀腺素蛋白等上調［20］。LEE等［21］發現，相對于健康對照，丙型肝炎患者及丙型肝炎引起肝癌患者的血清中補體C3a水平明顯升高。WHITE等［22］通過蛋白質組學研究發現，丙型肝炎引起的纖維化與血清中Alpha-2巨球蛋白、結合珠蛋白及清蛋白水平的上調及補體C4、視黃醇結合蛋白、載脂蛋白A-4等蛋白水平的下調密切相關。另外，血清蛋白質組學還可以預測丙型肝炎患者對PEG-IFN和RBV聯合治療后的病毒學應答情況［23-24］。隨著丙型肝炎相關蛋白質組學研究的推進，相關研究成果將進一步促進丙型肝炎患者的及時診斷、分類治療、潛在治療靶點發現及預后判斷。

丙型肝炎發生、發展過程常伴隨著機體代謝的改變［25］。SEMMO等［26］通過氣相色譜-質譜聯用技術對丙型肝炎患者的血漿和尿液進行代謝組學研究，發現HCV感染會導致血漿中葡萄糖、甘露糖及油酸酰胺水平上升及乳酸水平下降，尿液代謝組學表明HCV感染還會引起醛糖還原酶活性增加。GODOY等［27］基于核磁共振技術對患者尿液進行分析，發現代謝指紋圖譜可以用于準確診斷丙型肝炎。基于代謝組學結果可以預測丙型肝炎患者對治療的病毒學應答情況，對PEGIFN和RBV聯合治療具有持續病毒學應答的丙型肝炎患者治療前血清中色氨酸水平明顯高于治療無效的患者［28］。

3 丙型肝炎生物標志物及潛在治療靶點研究

miRNAs在丙型肝炎病理過程、治療及預后判斷中的作用已經被廣泛研究。研究發現miR-122可以通過與HCV基因組5'端非翻譯區結合促進HCV RNA的合成和翻譯［29-30］。血清中miR-122水平與丙型肝炎患者對PEG-IFN和RBV聯合治療后病毒學應答相關［31］，對PEG-IFN和RBV聯合治療無效的患者肝臟中miR-122水平較低，而具有良好早期病毒學應答的患者肝臟中miR-122水平較高［32］。在靈長類動物丙型肝炎模型中，修飾的miR-122抑制劑具有潛在的抗病毒作用［33］。研究表明，血清miR-20a可以作為HCV感染早期檢測的生物標志物，還可以作為HCV感染引起的肝纖維化的預測性生物標志物［34］。miR-448及miR-196過表達也能夠通過分別靶向HCV基因組中CORE和NS5A編碼區域進而減弱病毒復制［35］。HCV感染會引起肝臟中miR-29表達水平下調及miR-130a表達上調，而體外條件下過表達miR-29或抑制miR-130a均可以減少病毒復制［36-37］。另外，let-7b及miR-27a在丙型肝炎發生、發展中均發揮重要作用［38-39］。以上研究表明miRNAs可以作為丙型肝炎治療中潛在的治療靶點以及診斷和預后判斷依據的分子標志物，給丙型肝炎患者的治療帶來新的希望。

除miRNAs外，研究人員通過臨床隊列研究發現越來越多的丙型肝炎相關的分子標志物。血清中β脂蛋白與丙型肝炎的治療預后相關［40］，研究發現，相對于正常對照，丙型肝炎患者血清鐵條素水平明顯下降［41］。在治療前，血清低密度脂蛋白、膽固醇水平較高及堿性磷酸酶水平較低的患者對IFN治療具有持續病毒學應答的可能性更大［42-43］。血清中24-脫氫膽固醇還原酶自體抗體也可以作為丙型肝炎發生、發展的生物標志物［44］。另外，研究表明，丙型肝炎患者肝纖維化與血清中去γ羧基凝血酶原水平上調密切相關［45］。

這些生物標志物有助于對患者進行快速、靈敏及無創診斷，一些生物標志物可作為疾病進展和預后的指標，并可作為潛在治療靶點，從而可以按照精準醫學的原則，針對特定治療的反應進行預測、設計相應靶點藥物。預先細分為不同的亞群，使治療藥物針對特定人群，提高藥物的準確性。另外，這些生物標志物還有待于在大樣本隊列研究中進行驗證，以尋找更多高靈敏度、高特異度的丙型肝炎生物標志物及潛在治療靶點。

4 小結與展望

綜上所述，精準醫學正在引領醫學進入一個全新的時代。隨著基因組測序技術的革新、生物醫學檢測技術、組學技術（如基因組學、蛋白質組學、代謝組學等）的進步以及大數據分析技術的發展，將為精準醫學的快速推進提供強勁的動力，促進精準醫學在丙型肝炎治療中的應用。

然而，目前在HCV感染的精準治療道路上仍面臨諸多挑戰。如丙型肝炎相關精準醫學研究大多有待臨床驗證，距離真正臨床應用還有一段距離，如何將精準醫學和大數據科學孕育出的研究成果盡快轉化為丙型肝炎的臨床實踐仍需進一步研究與探討。因此，醫院及科研院所應整合各種醫療、科研資源，聯合醫學統計學專家、醫學生物學專家開展丙型肝炎大樣本的隊列研究，搭建廣域、準確、規范、共享的大數據及轉化醫學平臺，建立大數量、高質量的丙型肝炎生物樣本庫，促進精準醫學在丙型肝炎治療中的進一步轉化應用。

本文創新點：

本文探討了精準醫學這一創新理念在丙型肝炎診斷、治療及預后中的應用前景；初次對精準醫學和大數據科學孕育出的研究成果盡快可能轉化為丙型肝炎的臨床實踐進行思考。