黃柏骨傷散外用治療膝關節炎氣滯血瘀型的臨床研究

曲震+++++++龐瑞明+++++++陳曉青+++++++陳鳳珍+++++++曾偉坤+++++++林曉輝

[摘要]目的 探討黃柏骨傷散外用治療膝關節骨性關節炎的有效性和安全性，豐富中醫膝關節炎外治法的理論。方法 將深圳市寶安中醫院（集團）骨傷科一區2016年7月～2017年8月門診及住院的100例膝骨性關節炎患者隨機分為治療組（n=50）和對照組（n=50）。治療組給予醋氯芬酸分散片口服+黃柏骨傷散外用，對照組給予醋氯芬酸分散片口服。比較兩組患者的有效性指標（血清腫瘤壞死因子-α、血清白細胞介素-1、臨床疼痛癥狀積分及膝關節功能的WOMAC骨關節炎指數評分）、安全性指標（局部皮膚刺激性反應評分）。結果 治療后，治療組患者的血清腫瘤壞死因子α、血清白細胞介素-1、臨床疼痛癥狀積分及膝關節功能的WOMAC骨關節炎指數評分、局部皮膚刺激性反應評分均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 黃柏骨傷散外用治療膝關節骨性關節炎具有較高的有效性以及安全性，有利于患者的治療和康復。

[關鍵詞]黃柏骨傷散外用；膝關節骨性關節炎；有效性；安全性

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（c）-0117-03

[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of Huangbai Gushang Powder as an external application in the treatment of knee osteoarthritis （KOA），and enrich the theory of external treatment for KOA using traditional Chinese medicine.Methods From July 2016 to August 2017，100 outpatients and inpatients with KOA treated in Shenzhen Baoan Hospital （Group） of Traditional Chinese Medicine were divided into the treatment group （n=50） and control group （n=50）.In the treatment group，oral administration of Aceclofenac Dispersible Tablets combined with external application of Huangbai Gushang Powder was provided，while in the control group，only oral administration of Aceclofenac Dispersible Tablets were used.The effectiveness indexes （serum tumor necrosis factor-alpha，serum interleukin-1，clinical pain score，WOMAC score of knee joint function） and the safety indexes （score of local skin stimulating response score） were compared in patients between the two groups.Results After treatment，the serum tumor necrosis factor-alpha，serum interleukin-1，clinical pain score，WOMAC score of knee joint function，and the score of local skin stimulating response in the treatment group were all superior to those in the control group，and there was a statistical difference （P<0.05）.Conclusion External application of Huangbai Gushang Powder in the treatment of KOA has a higher effectiveness and safey，and it is beneficial to treatment and rehabilitation of patients.

[Key words]External application of Huangbai Gushang Powder；Knee osteoarthritis；Effectiveness；Safety

膝關節骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年多發疾病，隨著人口壽命的延長及老齡社會的到來，KOA正困擾著越來越多的人群。該病的高發病率和高致殘率給患者帶來了巨大的肉體痛苦和長期的精神折磨，其治療的長期性又給許多家庭帶來了沉重的經濟負擔，這一狀況引起了社會各界的廣泛關注[1]。KOA是一種病程較長、病情較復雜的疾病，其病因還沒有明確的論斷。中醫認為瘀血是致病因素之一[2]，因此，選取一種較有效的化瘀藥物，可以有效緩解患者的臨床癥狀。本研究分析黃柏骨傷散外用治療KOA的有效性和安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機選取我院深圳市寶安中醫院（集團）骨傷科一區2016年7月～2017年8月門診及住院的KOA患者，符合納入標準而無排除標準任一項的病例共100例。采用隨機數字表法，將入選的KOA患者隨機分為治療組和對照組，每組50例。兩組的年齡、身體狀況、年齡、病程差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經相關醫學倫理委員會批準。endprint

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①符合中醫診斷標準，參照中醫藥管理局頒布的《中醫病證診斷療效標準·骨痹》[3]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]的有關內容制定氣滯血瘀證辯證標準；②符合西醫診斷標準參照美國風濕病學會1995年修訂的膝關節骨關節炎診斷分類標準[5]；③年齡為40～70歲。

1.2.2排除標準 ①不符合診斷標準中的一項或者多項；②具有手術指征，且要求手術治療者；③合并其他關節炎病變者；④己接受其他有關治療，可能影響本研究的效應指標觀測者；⑤有心腦血管系統、肝、腎、造血系統、內分泌系統嚴重疾病及癌癥患者；⑥依從性差的患者；⑦近2周內未采用相關治療方法者。

1.3治療方法

治療組給予醋氯芬酸分散片（濮陽市仲億藥業有限公司，國藥準字H20050253）口服+黃柏骨傷散外用，對照組給予醋氯芬酸分散片口服，各組藥物的用法用量如下。①黃柏骨傷散：黃柏骨傷散的主要成分為側柏葉、大黃、黃柏、透骨草等，由深圳市寶安中醫院（集團）藥劑科統一制備提供，用法：用水將黃柏骨傷散調成糊狀，貼敷于患處，每天1次，每貼4～6 h；②醋氯芬酸分散片：濮陽市仲億藥業有限公司，規格：0.1 g，每次1片（0.1g），早晚各1次。

兩組患者均就相關藥物連續治療14 d，治療期間，患者均需避免負重，適當休息。

1.4觀察指標

①治療結束后收集患者的姓名、性別、年齡、病程等資料，由另一組研究人員進行療效評價。②針對所有患者進行安全性觀測，主要觀測內容為觀察局部和全身性可能發生的不良反應，血、尿、大便常規、心電圖和肝、腎功能，治療前、治療后各檢查1次。門診病例定期檢查，嚴格控制可變因素，若出現局部不良反應，立即予相應處理或停止用藥，并予記錄。③細胞因子檢測，血清腫瘤壞死因子-α檢測：將兩組患者的血清標本先用雙蒸蒸餾水作1∶100稀釋，然后用標準稀釋液再做1∶21稀釋，將標準液、質控液、稀釋后的樣本分別加入96孔反應板中，室溫孵育1 h。用0.5 mol/L PBS液沖洗3次后，加入生物標記抗體，室溫孵育1 h，再次用PBS沖洗3次，加入過氧化酶，室溫孵育30 min，再次沖洗2次，加入TMB，室溫下靜置10 min，加入終止液，在450 nm下測OD值。④血清IL-1水平檢測：采用雙抗體夾心法標記出血清標本中的IL-1，用純化的人IL-1抗體包被微孔板，制成固相抗體，往包被單抗的微孔中依次加入IL-1，再與HRP標記的抗體結合，形成抗體-抗原-酶標抗體復合物，經過徹底洗滌后加底物TMB顯色。TMB在HRP酶的催化下轉化成藍色，并在酸的作用下轉化成最終的黃色。顏色的深淺和樣品中的IL-1成正相關。用酶標儀在450 nm波長下測定吸光度（OD值），通過標準曲線計算樣品中的IL-1濃度。⑤臨床疼痛癥狀積分及膝關節功能的WOMAC骨關節炎指數評分、局部皮膚刺激性反應評分。

以血清腫瘤壞死因子-α、IL-1的改善程度，臨床疼痛癥狀積分及膝關節功能的WOMAC骨關節炎指數評分評價治療的有效性，以局部皮膚刺激性反應評分評價治療的安全性。

1.5評價標準

①膝關節疼痛程度分級標準如下。0級：無疼痛，按壓也無疼痛，膚體活動亦無疼痛（記0分）；1級：輕度疼痛，疼痛可以忍受，睡眠、正常生活未受到影響（記1～4分）；2級：中度疼痛，負重活動疼痛加重，偶爾影響睡眠（記5～7分）；3級：重度疼痛，經常疼痛，劇烈，減重活動疼痛亦有加重，影響正常生活、睡眠或被動體位（記8～10分）[6]。②膝關節功能的W0MAC骨關節炎指數評估，重度者>48分，中度者為21～48分，輕度者<21分。WOMAC分數值越高，代表癥狀越嚴重[7]。③皮膚刺激性標準：平均分值0～0.49分為無刺激性，0.5～2.99分為輕度刺激性，3.0～5.99分為中度刺激性[8]。

1.6統計學方法

數據采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者有效性指標的比較

治療后，治療組患者的血清腫瘤壞死因子-α、血清IL-1水平、臨床疼痛癥狀積分及膝關節功能的WOMAC骨關節炎指數評分均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者安全性指標的比較

實驗組患者的局部皮膚刺激性反應評分為（1.57±0.37）分，低于對照組的（3.69±0.64）分，差異有統計學意義（t=13.67，P=0.02）。

3討論

KOA由于病程較長，其病因尚不明確。一般認為與年齡、生物力學平衡改變、肥胖、遺傳、外傷骨內壓增高、免疫因素、飲食、酶、職業等因素有關，有學者提出了細胞因子學說等[9]。但是，中醫認為肝主筋、腎主骨，人至中年后，肝腎漸虧，筋骨失養，不榮則痛；長期勞損、跌仆扭傷、筋骨受傷、血瘀氣滯，加之風寒濕邪乘虛侵襲留駐關節、痹阻經絡、血行不暢3種因素為本病發生、發展的主要原因[10]。其發病特點是“本虛標實”的基本病機[11]，因此，瘀血阻滯經絡是骨性關節的重要發病因素，立法當以活血化瘀、疏通經絡為原則，方能有效緩解KOA的臨床癥狀。活血化瘀已成為治療該病的基本大法之一，在祖國醫學的傳統治療及現代研究中具有重要作用。活血化瘀藥物是通過疏通血脈、祛除瘀滯以達到治療目的[12]。其作用主要是擴張血管，改善組織缺氧狀態及局部、全身的血液循環，增加局部血流量，降低毛細血管的通透性，促進滲出物、機化物的吸收和病變的修復[13]。中醫學對KOA的臨床治療除內服中藥外，尤以外敷中藥為治療特色。根據“外治之理，即內治之理，外治之藥，亦即內治之藥，所異者，法耳”[14]，所以“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入腠埋，通經貫絡或提而出之，攻而攻之，較之服藥尤有力，此至妙之法也”。該治療方法屬中醫經皮給藥，可以讓藥物直接透入皮膚、直達病所，形成巨大藥物分子堆聚集于患處，提高局部的藥物濃度，促進局部血液循環、改善組織營養、緩解肌肉痙攣、減輕增生骨質對神經根和周圍血管的壓迫；同時通過中藥刺激的經絡起到調整陰陽溫經散寒、舒筋活血、祛風化濕止痛的作用[15]。目前，各種中藥外用已在KOA治療領域得到廣泛的運用并取得了滿意的臨床療效。以側柏葉、大黃、黃柏、透骨草等為主要成分的黃柏骨傷散是深圳市寶安中醫院（集團）在多年的臨床實踐中逐步總結制作的貼敷制劑，已用于急性軟組織損傷并取得了滿意效果。本研究結果顯示，治療后，治療組患者的血清腫瘤壞死因子-α、血清IL-1、臨床疼痛癥狀積分及膝關節功能的WOMAC骨關節炎指數評分、局部皮膚刺激性反應評分均優于對照組，患者的臨床效果非常好。endprint

綜上所述，KOA患者采用黃柏骨傷散外敷治療非常具有中醫特色，且臨床效果顯著，副作用小，使用方便且價格低廉，這可為發揮、繼承中藥治療KOA的優勢作用提供有意義的探索，同時也為具有自主知識產權的治療KOA新藥開發及臨床推廣使用建立必要的理論支持。

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