扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床效果

張生玉　周付成　牛玉蘭

[摘要]目的 探討扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床效果。方法 選取2013年1月～2016年12月宿遷市鐘吾醫院住院治療的乙肝肝硬化120例隨機分為觀察組60例、對照組60例。兩組患者均給予復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、保肝降酶治療，對照組口服恩替卡韋分散片，0.5 mg/次，每日1次。觀察組在對照組治療基礎上給予扶正化瘀膠囊口服，每次0.2 g，每日3次。觀察兩組治療前及治療后6個月的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白 （Alb）、總膽紅素（TBil）、Child-Pugh評分、HBV-DNA定量、層粘連蛋白（LN） 、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質酸（HA），門靜脈主干平均血流速度（v）、門靜脈主干內徑（D）。結果 治療后，兩組的ALT、AST、Alb、TBil、LN 、Ⅳ-C、HA、Child-Pugh評分、HBV-DNA定量明顯好于治療前（P<0.05）。觀察組治療后的Alb、Child-Pugh評分、LN、Ⅳ-C、HA明顯好于對照組（P<0.05）。對照組治療后的門靜脈主干平均血流速度（v）、門靜脈主干內徑（D）雖然較治療前有改善但差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后的門靜脈主干平均血流速度（v）好于治療前（P<0.05），門靜脈主干內徑（D）雖然較治療前有改善但差異無統計學意義（P>0.05）。結論 恩替卡韋治療乙肝肝硬化時可迅速抑制病毒復制，降低外周血液乙肝病毒數量，使肝功能恢復正常，聯合扶正化瘀膠囊時可降低Child-Pugh評分，提高Alb水平，改善肝纖維化指標，改善門靜脈血流動力。

[關鍵詞]乙肝肝硬化；扶正化瘀膠囊；恩替卡韋；乙肝病毒；肝功能；門靜脈；白蛋白

[中圖分類號] R657.3+1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（b）-0147-04

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of Fuzheng Huayu Capsules combined with Entecavir in the treatment of liver cirrhosis of hepatitis B.Methods From January 2013 to December 2016，120 patients with liver cirrhosis of hepatitis B treated in Zhongwu Hospital of Suqian City were selected and they were divided into the observation group （n=60） and control group （n=60） in random.The Compound Glycyrrhizin，Reduced Glutathione，liver protection，and enzyme decrease were provided in both groups.In the control group，oral administration of Entecavir Dispersible Tablets was applied，0.5 mg each time，once a day.In the observation group，Fuzheng Huayu Capsules for oral administration was adopted，0.2 g each time，3 times per day.Alanine transaminase （ALT），aspartate aminotransferase （AST），albumin （Alb），total bilirubin （TBil），Child-Pugh score，HBV-DNA quantitative，laminin （LN）， Ⅳ-collagen （Ⅳ-C），hyaluronic acid （HA），mean flow velocity of main portal vein （v），and internal diameter of portal vein （D） were compared and observed in the two groups before and after 6 months treatment.Results After treatment，ALT，AST，Alb，TBil，LN，Ⅳ-C，HA，Child-Push score，and HBV-DNA quantitative were significantly better than those before treatment （P<0.05）.Alb，Child-Pugh score，LN，Ⅳ-C，and HA in the observation group were all better than those in the control group after therapy （P<0.05）.There was no great difference in improvement of mean flow velocity of main portal vein （v），and internal diameter of portal vein （D） in the control group compared with that before （P>0.05）.In the observation group，the improvement of mean flow velocity of main portal vein （v） was better than that before with a statistical difference.Meanwhile，internal diameter of portal vein （D） in the observation group after therapy was greatly improved but without statistical significance （P>0.05）.Conclusion Entecavir treating liver cirrhosis of hepatitis B can swiftly inhibit viral replication and decrease the amount of hepatitis B virus in peripheral blood，and restore the liver function to normal.Entecavir combined with Fuzheng Huayu Capsules can reduce Child-Pugh score，increase Alb level，and improve liver fibrosis indexes and portal vein hemodynamics.endprint

[Key words]Liver cirrhosis of hepatitis B；Fuzheng Huayu Capsules；Entecavir；Hepatitis B virus；Liver function；Portal vein；Albumin

乙型肝炎（乙肝）作為常見病、多發病，對人民的健康危害極大。2006年國家疾控中心對全國1～59歲人群檢測發現，HBsAg陽性率為7.18%[1]，2014年國家疾控中心對全國1～29歲人群進行HBsAg流行病學調查，顯示1～4歲HBsAg陽性率為0.32%，5～14歲為0.94%，15～29歲為4.33%[2]。雖然1～14歲人群由于對新生兒采取聯合免疫措施使青少年HBsAg陽性率大大下降，在成人中HBsAg率仍然很高。慢性乙型肝炎患者每年有2%～10%發展為肝硬化[3]，代償期肝硬化1年病死率為1%～4%，失代償期肝硬化年死亡率為20%～60%[4]。目前治療乙肝肝硬化最常用的藥物為核苷（酸）類似物[5]，但這類藥物僅起到抑制乙肝病毒復制，減輕肝臟炎癥及纖維化，延緩肝硬化失代償的作用[1]。為了進一步提高恩替卡韋對肝硬化的療效，本研究聯合使用扶正化瘀膠囊，并取得一定經驗，現總結如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月～2016年12月宿遷市鐘吾醫院住院治療的乙肝肝硬化120例，將其隨機分為觀察組60例、對照組60例，其中觀察組：男39例，女21例；年齡26～62歲，平均（43.2±8.7）歲；肝硬化病程1～8年，平均（3.8±2.1）年；Child-Pugh分級：A級32例，B級28例。對照組：男36例，女24例；年齡22～67歲，平均（41.1±9.5）歲；肝硬化病程2～10年，平均（4.5±3.2）年；Child-Pugh分級：A級34例，B級26例。兩組患者的性別、年齡、病程、Child-Pugh分級差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有病例診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[1]。入組標準：HBsAg（+），HBV-DNA可檢出。超聲、CT或磁共振有肝硬化表現，除外合并丙肝、酒精肝、脂肪肝、糖尿病、HIV感染、肝癌、心肺腎臟嚴重疾病者及既往有核苷類似物使用史的。本研究已經本院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 方法

兩組患者均給予復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、保肝降酶治療，對照組口服恩替卡韋分散片（江西青峰藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20100141），0.5 mg/次，每日1次。觀察組在對照組治療基礎上給予扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字Z20020073）口服，每次0.2 g，每日3次。

1.3 觀察指標

治療前及治療后6個月時，觀察兩組的如下指標。①肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白 （Alb）、總膽紅素 （TBil）。使用URIT-8020全自動生化分析儀檢測。②Child-Pugh評分（評分方法：將肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間的不同狀態分為3個層次，分別記以1、2、3分，并將5個指標計分相加，總和最低分為5分，最高分為15分，從而根據該總和的多少將肝臟儲備功能分為A、B、C三級，預示著三種不同嚴重程度的肝臟損害。HBV-DNA定量（采用熒光定量PCR法，檢測下限為<500 U/ml）。③肝纖維化：層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質酸（HA），采用放射免疫法檢測。④門靜脈主干平均血流速度（v）、門靜脈主干內徑（D），采用彩色多普勒檢測。

1.4統計學處理

采用統計學軟件SPSS 20.0分析數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組治療前后肝功能指標的比較

兩組治療前的ALT、AST、Alb、TBil水平差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組的ALT、AST、Alb、TBil明顯好于治療前（P<0.05）。兩組治療后的ALT、AST、TBil水平差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后Alb水平明顯高于對照組（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后Child-Pugh評分、HBV-DNA定量的比較

兩組治療前的Child-Pugh評分、HBV-DNA定量差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組的Child-Pugh評分、HBV-DNA定量較治療前明顯改善（P<0.05）。治療后，治療組的Child-Pugh評分明顯好于對照組（P<0.05），兩組的HBV-DNA定量差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后肝纖維化指標的比較

兩組治療后的LN、Ⅳ-C、HA均好于治療前（P<0.05），治療后，觀察組的LN、Ⅳ-C、HA均好于對照組（P<0.05）（表3）。

2.4兩組治療前后v、D的比較

兩組治療前的v、D異均無統計學意義（P>0.05）。對照組治療后的v、D雖然較治療前有改善但差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后的v好于治療前（P<0.05），D雖然較治療前有改善但差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

3討論

乙型病毒性肝炎目前仍然是我國肝硬化的主要原因[6]。乙肝的發病機制目前還不是完全清楚，大量的研究提示，乙肝病毒感染后的免疫應答反應是造成肝損害的主要機制，肝細胞損傷及反復發生的炎癥反應是乙肝患者發展為肝硬化的主要因素[7]，一般認為乙肝病毒感染后可通過HBeAg、HBx干擾維甲酸誘導基因、Toll-樣受體抑制非特異免疫應答反應[8]。乙肝患者外周血中漿樣樹突狀細胞、髓樣樹突狀細胞數量減少，髓樣樹突狀細胞出現成熟障礙，漿樣樹突狀細胞產生IFN-α的能力降低，機體誘導HBV特異性T細胞功能下降，乙型肝炎病毒清除能力下降[9]。乙型肝炎病毒在外周血液中的載量是肝硬化、肝癌的獨立高危因素[10-11]，有效控制外周血液中乙型肝炎病毒的載量可明顯改善肝功能，延緩肝硬化進展。恩替卡韋可通過抑制乙肝病毒多聚酶的活性，達到強效抑制病毒復制效果[12]，恩替卡韋抗病毒速度快、作用強、耐藥屏障高[13]。使用恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎后可有效控制外周血液乙肝病毒載量，促進肝功能恢復。本研究結果顯示，兩組在使用恩替卡韋6個月后，ALT、AST、Alb、TBil，Child-Pugh評分、HBV-DNA定量，肝纖維化指標明顯好于治療前（P<0.05），提示恩替卡韋對乙肝肝硬化的肝功能、纖維化指標、病毒載量的改善作用十分明顯。endprint

乙肝肝硬化從中醫角度講是由濕邪浸淫所致。治療上應該從活血化瘀、扶正補虛、益精養肝入手。扶正化瘀膠囊的藥物成分是發酵蟲草菌絲粉、桃仁、丹參、絞股藍、五味子、松花粉。扶正化瘀膠囊具有活血祛瘀、益精養肝的功效[14]。該藥藥性平和，能用于絕大多數的各個分期肝硬化患者。扶正化瘀膠囊中的冬蟲夏草具有補虛損、益氣養精的作用；松花粉可以益氣養陰；桃仁能活血化瘀；丹參可助桃仁化瘀解毒。諸藥合用，共奏活血化瘀、扶正補虛、益精養肝之功效[15]。從西醫角度講，扶正化瘀膠囊可以通過抑制細胞因子TGF-β1的表達、抑制肝星狀細胞分泌膠原、抑制肝星狀細胞的活化和增殖、提高間質膠原酶活性、抗肝竇毛細血管化等發揮抗肝硬化的作用[16-17]。賴江瓊等[18]的研究提示，扶正化瘀膠囊能在一定程度上使乙肝肝硬化的纖維化得到逆轉。

本研究發現扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋相比單用恩替卡韋可使乙肝肝硬化患者的Alb明顯升高，Child-Pugh評分、纖維化指標明顯改善，v好于治療前。

綜上所述，恩替卡韋治療乙肝肝硬化時可迅速抑制病毒復制、降低外周血液乙肝病毒數量、使肝功能恢復正常。聯合扶正化瘀膠囊時可降低Child-Pugh評分，提高Alb水平、改善肝纖維化指標、改善門靜脈血流動力。

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（收稿日期：2017-09-06 本文編輯：許俊琴）endprint