網膜素在糖尿病合并腦梗死中的作用研究進展

廖春梅 顏瑋茹

(廣西桂林市人民醫院綜合內科，廣西 桂林 541000)

網膜素是一種新發現的在網膜脂肪組織中特異性表達并且擁有多種生物學功能的細胞因子，也是屬于當前已發現的可增加胰島素敏感性的4個有益脂肪細胞因子之一〔1〕。Yang等〔2〕于2003年首次通過表達序列標簽，在網膜脂肪cDNA庫中發現脂肪優勢表達基因(FESTs)中有一種FEST-2基因。由于FEST-2基因主要表達于內臟脂肪組織，尤其在網膜脂肪組織中高度選擇性表達，故用網膜素命名其基因產物。在胰島素刺激下，網膜素可通過加強脂肪細胞的葡萄糖轉運和磷酸化，使脂肪細胞對胰島素的敏感性加強，從而參與機體多種生理過程，包括糖脂代謝、血管鈣化及炎癥等，其在肥胖、胰島素抵抗(IR)、心腦血管疾病及糖尿病的發病過程中擔當重要作用。本文將網膜素在糖尿病合并腦梗死中的作用研究進展進行綜述。

1 網膜素的生物學特性

因為通過同源性分析發現網膜素與內凝集素在氨基酸序列上有良好的一致性，故其也曾被命名為內凝集素〔3〕。人類的網膜素由具有83%氨基酸同源性的網膜素-1和網膜素-2這兩個結構基因組成，它們均定位在人染色體lq22-23，而2型糖尿病(T2DM)和該區域有緊密聯系，故推測出2型糖尿病的候選易感基因中可能就包括網膜素〔3〕。網膜素的分子量是35 kD，基因全長由擁有1 269個堿基對的cDNA編碼而成，并編碼出含313個氨基酸的肽鏈，而在其中包括有一個分泌的信號序列和當第17和18位氨基酸間斷裂時而形成的由296個氨基酸組成分子量為33 kD的纖維蛋白原球型結構區域。網膜素基因由7個內含子和8個外顯子組成，并且所有外顯子/內含子的剪接點均符合AG/GT規律，基因通過近5′端長2 kb的序列中的一個擁有典型TATA盒的轉錄啟動區和轉錄因子的結合位點參與調節CCAAT增強子結合蛋白(C/EBP)-α、C/EBP-β、視黃素X受體(RXR)-α、轉錄因子特異性蛋白(SP)-1和垂體特異轉錄因子(Pit)-1a等特異性脂肪細胞基因的表達，從而調節機體多種病理生理過程。Northern印跡分析表明網膜素在內臟脂肪組織中優勢表達，尤其是存在于網膜脂肪的血管基質細胞，也可在腸、肺、卵巢、胎盤和心臟中表達，而較少表達在皮下脂肪組織、骨骼肌和腎臟等組織，而在其他組織則根本檢測不到表達〔4〕。因為網膜素-2在小腸高表達，而低表達在內臟脂肪，網膜素-2被潘氏細胞分泌釋放入小腸內腔，所以在血漿中網膜素-2檢測不到。網膜素-1優先表達內臟脂肪，而人循環網膜素的主要來源是網膜脂肪，故網膜素-1是網膜素在血循環中的主要形式，并且其血清水平可反映網膜素基因表達水平。體外實驗發現胰島素(8.61 mU/L)在加入網膜素后可使皮下脂肪細胞Akt磷酸化進程明顯提高。這說明網膜素-1可促進蛋白激酶B(PKB/Akt)磷酸化增加胰島素信號傳導，并通過自分泌或旁分泌作用調節胰島素靈敏度〔2〕；并且在胰島素刺激時，人脂肪細胞可被網膜素-1增強其轉運葡萄糖的能力，即糖脂代謝可通過使脂肪細胞胰島素敏感性增加而得以改善。Sch?ffler等〔5〕發現當腸組織特別是靠近網膜的脂肪組織處在炎性狀態時，網膜脂肪組織的基因表達會被影響，這提示網膜素分泌會被炎癥調節。

2 網膜素-1與糖尿病合并腦梗死的關系

缺血性腦卒中是糖尿病合并腦血管疾病時的主要表現形式，是導致人們致死致殘的重要因素之一。糖尿病合并腦梗死多與肥胖、IR、高血壓、炎癥、斑塊和高脂血癥等一系列代謝混亂因素聚集。糖尿病大血管病變的基礎是慢性炎癥和動脈粥樣硬化(AS)。

2.1網膜素-1與糖尿病的關系

2.1.1網膜素-1與肥胖 近年來研究認為，肥胖是一個緩慢發生的慢性炎癥過程，因與高胰島素血癥和IR關系密切，故是誘發心腦血管疾病和T2DM發生的重要因素，尤其是腹型肥胖會引起更高的與肥胖相關的病理生理狀態的風險。網膜素可預測與肥胖相關的代謝疾病，推測網膜素基因的表達可能受某些與肥胖相關的物質調節，從而調節血清網膜素水平〔6〕。血清網膜素參與IR、肥胖和T2DM病理生理過程。在肥胖個體中發現網膜素的血漿水平和基因表達明顯降低〔7～9〕，在合并糖尿病時下降更明顯〔10〕。研究發現腰圍、體質指數、穩態胰島素評估模式(HOMA)-IR和血清中瘦素水平與血清中網膜素水平明顯呈負相關，與脂聯素和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平正相關〔6〕，同時多元逐步回歸分析結果顯示腰圍、體重指數和HOMA-IR是網膜素的獨立影響因素之一，這均提示網膜素水平與肥胖和IR密切相關。體重指數與腰圍水平顯著影響血漿網膜素水平，減肥后血漿網膜素水平升高，并改善IR、血糖和腰圍，這表明肥胖程度和體脂分布與網膜素水平密切相關〔11，12〕，網膜素的表達、分泌及作用可能受與肥胖及肥胖相關的IR調節。伴肥胖的妊娠期糖尿病(GDM)孕婦比不肥胖的GDM孕婦網膜素水平降低更明顯，提示網膜素可能參與GDM的發生發展〔13〕。網膜素在糖尿病和與肥胖相關的心腦血管疾病中均起到保護作用和抗動脈粥樣硬化的作用。Saremi等〔14〕測定在接受有氧訓練12 w后的肥胖患者血循環網膜素水平，發現其顯著升高并使肥胖患者其患心腦血管疾病的風險系數降低。

2.1.2網膜素-1與糖代謝的關系 網膜素雖然無內在擬胰島素活性直接促進吸收葡萄糖，但在胰島素刺激下能提高葡萄糖轉運作用，并可通過Akt磷酸化而增強胰島素敏感性，故當血清網膜素降低，可導致動脈粥樣硬化、IR及糖尿病的發生。在mRNA水平，蔡潤策等〔10〕發現網膜素與HOMA-IR獨立相關，且在T2DM的肥胖患者中網膜素mRNA表達量和血清水平最低。老年人網膜素-1的血清水平與糖代謝狀態有關〔15〕。Tan等〔16〕證實網膜素-1水平隨胰島素及血糖的增高呈劑量依賴性下降。在糖耐量異常和T2DM患者中，Pan等〔7〕發現在網膜脂肪組織中網膜素mRNA的表達水平和血清網膜素-1水平明顯下降，且與IR呈負相關。這些表現是因為網膜素表達降低導致，而不是網膜素翻譯和分泌能力降低，也不是其在人體內被加快利用和清除引起。故網膜素-1可初步評估IR的程度及病程，并對了解糖尿病大血管并發癥的嚴重程度有重要意義。血清網膜素-1水平降低時提示高胰島素血癥或高血糖已維持了相當長的時間。研究〔17〕發現1型糖尿病(T1DM)患者空腹網膜素-1明顯低于正常人且與餐后無明顯變化，但是血清脂聯素水平升高。網膜素-1和脂聯素在T1DM中互相調節，提示網膜素-1在炎癥過程中起著重要調節作用。T1DM通過促進Toll樣受體 2和4的表達達到促炎狀態〔18〕。T2DM患者在經利拉魯肽治療后，均能提高血漿網膜素-1水平和胰島素敏感性〔19〕。賈瑞超等〔20〕發現血清網膜素-1在T2DM合并腦梗死時與糖化血紅蛋白和空腹血糖水平呈負相關。網膜素在糖代謝中的具體機制將進一步研究，網膜素拮抗劑的產生將為T2DM的治療帶來更多方法。

2.1.3網膜素-1與脂代謝異常 脂毒性可引起機體炎癥和IR從而損傷包括血管內皮細胞等的許多細胞的結構和功能。這提示T2DM的發病機制與以網膜和腸系膜為主的內臟脂肪密切相關。在T2DM HTGW+組中的網膜素基因Gly16Gly(A/G)、His86His(C/T)、Val 109Asp(T/A)和Ser106Asn(G/A)變異與HDL-C、餐后血糖、糖化血紅蛋白密切相關，其變異糖脂代謝紊亂可明顯增加〔21〕。蔡潤策等〔10〕觀察到網膜素-1與三酰甘油、HOMA-IR呈顯著負相關，與HDL-C呈顯著正相關。de Souza Batista等〔22〕研究觀察到血清網膜素-1水平與HDL-C的變化高度一致，HDL-C是網膜素水平的獨立影響因素〔10〕。李美子等〔23〕觀察到血清網膜素-1水平在糖尿病合并AS組中顯著低于無AS組。這些研究均提示血清網膜素-1可能影響載脂蛋白的代謝，與脂代謝紊亂及AS有關，但其具體機制仍待進一步研究。

2.2網膜素-1與腦梗死

2.2.1網膜素-1與AS 腦血管病的獨立危險因素是糖尿病。糖尿病急性腦血管病的主要表現為腦梗死，而其病理基礎為AS。AS是炎癥的慢性病理過程，其中血管內皮細胞的炎癥是導致其形成的重要機制。且在產生IR的因素中炎癥也是其中一個重要因素。網膜素-1與炎癥密切相關，通過調控炎癥增加IR，IR亦反過來增加炎癥因子的表達導致AS的發生。肥胖特別是中心性肥胖患者的脂肪組織分泌炎性因子如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等，不但產生IR，而且導致動脈血管內皮細胞及平滑肌細胞發生炎性反應，使脂質沉積在動脈壁導致AS形成。網膜素-1同TNF-α、IL-6等炎性因子水平呈負相關，而且炎性因子水平影響網膜素-1分泌水平〔7〕。網膜素-1也可控制收縮壓和平均動脈壓升高，與高血壓關系密切。網膜素-1通過刺激血管內皮細胞生成一氧化氮(NO)使血管舒張，從而降低高血壓引起的AS〔24〕。現大量研究證實頸動脈中層內膜厚度(IMT)與腦梗死的發病有相關性，可作為腦梗死的獨立危險因素。Liu等〔25〕研究發現代謝綜合征患者血漿網膜素-1水平較正常人低，且合并頸AS患者血漿網膜素-1水平更低。研究表明〔26〕在長達1年里血清網膜素-1水平與脂聯素、糖化血紅蛋白和肱踝脈搏波速度改變正相關，且1年后網膜素-1水平為T2DM動脈硬化的獨立標志。推測血漿網膜素-1與T2DM患者早期AS密切相關〔27〕。Shibata等〔28〕發現日本正常人血漿網膜素-1水平與IMT呈負相關。這均提示網膜素-1在AS的炎癥過程中可能發揮保護作用而抑制其形成〔22〕，在AS的發生發展中起著重要作用。有研究發現血清網膜素-1水平在合并頸AS的腦梗死患者中明顯減低，可能因為網膜素-1通過對血管內皮的抗炎作用機制減輕了血管的僵硬度和微血管病變，從而腦梗死的發生率減少〔29〕。孫婷等〔30〕研究發現在急性腦梗死組和斑塊組中血清網膜素-1水平顯著低于無AS組；而在腔隙性腦梗死組血清網膜素-1水平顯著高于大面積腦梗死組，故推測腦梗死面積大小與血清網膜素-1水平存在有某種關系。現在需要進一步研究網膜素-1是否能在腦梗死中作為獨立生物學標志物，并且其在腦梗死各個環節發病過程中所起的具體作用。

2.2.2網膜素-1抗AS機制 網膜素-1通過改善患者IR、血管內皮依賴性舒張功能障礙和炎癥反應等一系列反應從而起到對抗AS的作用。AS發病的關鍵是內皮細胞功能紊亂。研究發現C反應蛋白和TNF-α誘導活化表皮細胞內的核轉錄因子(NF)-κB的進程能被網膜素-1抑制〔31〕。Yamawaki等〔24〕研究也發現網膜素-1利用加強活化Akt信號通路來調控內皮細胞NO合酶，致使內皮細胞的功能紊亂得以改善；且網膜素-1同時被發現在大鼠離體動脈環中可利用磷酸化內皮型NO合酶促進NO分泌并且使基礎狀態和經去甲腎上腺素預處理后的血管舒張，但它并不增加Akt磷酸化。推測網膜素-1作用途徑可能與磷脂酸肌醇3激酶/Akt無關，但尚有待進一步研究明確其上游通路〔7，32〕。Kazama等〔33〕在利用血管平滑肌細胞進行的研究中發現c-jun氨基末端激酶和活化的p38能被網膜素阻斷，從而網膜素能起到抑制血管細胞黏附分子-1的表達被TNF-α誘導的作用，達到抗炎的效果。并且網膜素能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶起到直接抑制p38介導的E-選擇素的誘生及淋巴細胞最終黏附于血管內皮細胞的作用。Zhong等〔34〕也證實網膜素-1能通過細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)/NF-κB通路抑制TNF-α誘導的細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1的表達，抑制其在免疫應答反應中起所起的重要作用。故在AS形成過程中網膜素可能通過一系列的反應起到抗炎作用，但具體的作用機制尚未完全闡明。

綜上，網膜素是一種新型脂肪細胞因子，參與肥胖和糖脂代謝過程，與IR、糖尿病、腦梗死、血管內皮功能紊亂及炎癥的關系密切，所以改善網膜素可成為一個有前途的治療方法〔35〕。網膜素通過炎癥信號途徑與糖尿病和腦梗死聯系在一起，廣泛參與糖尿病和并腦梗死的各種病理過程，并且以抗炎分子在其中發揮重要作用。目前為止，人們尚未完全闡明網膜素是怎樣調控機體內的各種功能，在糖尿病合并腦梗死的相關研究中如能研發提高血清網膜素-1的水平則可能防止和延緩糖尿病合并腦梗死的發生發展。網膜素有可能成為預測和防治糖尿病和并腦梗死的發展及新藥開發的新突破點。

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