阻塞性睡眠呼吸暫停致心肌損傷的臨床和基礎研究進展

李澤萱，王曉，趙冠棋，范婧堯，郝問，周生輝，郭芮豐，李奧博，石涵，聶紹平*，魏永祥

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見疾病，指睡眠過程中上氣道完全或部分阻塞導致反復呼吸暫停和/或呼吸淺慢，進而導致微覺醒、間斷低氧及白天過度嗜睡。OSA的人群患病率在男性中約為34%，高于女性的17%［1］，男性發生OSA傾向于低齡化，而女性傾向于在絕經后發生［2］。在心血管疾病患者中，OSA具有較高患病率。2015年，在LUTSEY等［3］的一項納入1 465例冠心病患者的睡眠研究中，OSA的患病率高達65.2%，其中重度OSA患者〔睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥30〕占14.6%;此外，OSA患者罹患心血管疾病的風險也有所增加。來自睡眠心臟健康研究的數據顯示，OSA患者發生冠心病的風險增加，OSA患者罹患冠心病的風險是非OSA患者的1.2倍［4］。有研究表明，合并OSA的心血管疾病患者預后不良［5］。這些研究結果表明OSA與心血管疾病有密切關聯。而心肌損傷是心血管疾病發生發展的重要機制，說明OSA可能是通過影響心肌損傷參與心血管疾病的發生發展。目前并沒有關于心肌損傷的明確定義，心肌損傷一般是指由于心肌感染、心肌缺血缺氧等原因引起心肌肥厚或心肌細胞結構發生改變，進而影響心臟功能、干擾心肌代謝，最終引起心肌細胞凋亡的損傷，常伴有心肌損傷標志物的升高［2］。但是OSA與心肌損傷的關系仍不明確。因此，本文從臨床相關性和發病機制兩個方面對OSA與心肌損傷的關系進行綜述。

本文研究價值：

有關代謝紊亂參與阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）致心肌損傷的研究多關注脂聯素，但其在心肌組織中的表達甚少。本文通過查閱文獻，在OSA致心肌損傷的基礎機制中介紹了在心肌中表達更多的脂肪保護因子CTRP9對OSA致心肌損傷的關聯機制。

1 OSA與心肌損傷的臨床研究

在臨床上，肌鈣蛋白是較心室肥厚更早出現且更敏感的心肌損傷生物標志物。患者OSA的嚴重程度與肌鈣蛋白水平升高相關。在對無心血管疾病患者進行超過13.6年的隨訪后發現OSA的嚴重程度與心力衰竭的發生和左心室肥大相關，且OSA的嚴重程度由高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）的水平決定，而這一結果在女性中表現得更為明顯［2］。國內有研究將120例OSA患者根據AHI分為輕、中、重3組，并選取同期門診健康體檢者30例為對照組，通過比較各組患者的肌鈣蛋白I（cTnI）及血漿腦鈉肽（BNP）水平變化，發現隨著OSA患者病情程度加重，血漿中cTnI和BNP水平也逐漸升高，表明心肌損傷水平與OSA的病情程度呈正相關［6］。在GEOVANINI等［7］對難治性心絞痛患者的研究中，重度OSA患者較輕度OSA患者的平均晨起高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平高2倍；而OSA嚴重程度高的患者晨起hs-cTnT≥14 ng/L的發生率較輕度OSA患者高2倍，表明OSA的嚴重程度與難治性心絞痛患者心肌損傷的標志物獨立性相關。

OSA患者心肌反復暴露于氧飽和度（SaO2）降低的內環境，可能是急性心肌梗死（AMI）后早期梗死范圍擴大的一個危險因素。在BUCHNER等［8］關于接受經皮冠狀動脈介入治療的AMI患者的前瞻性觀察研究中，所有患者在AMI后3個月內接受心臟核磁共振來確認心肌損傷面積，并將其中OSA患者根據多導睡眠評估的基線AHI分層，56例患者中有29例（52%）患有OSA；AMI后3個月內，OSA患者較非OSA患者的心肌存活率低（分別為52%和77%，P=0.001）、梗死面積縮小幅度小（分別為0.3%和6.5%，P=0.001）、最終梗死面積大（分別為23%和12%，P=0.001）、晚期左心室射血分數低（分別為48%和54%，P=0.023），此結果表明OSA合并AMI患者梗死面積增加且愈合受損。在KOHNO等［9］研究中，合并重度OSA的肺動脈高壓患者的hs-cTnT水平顯著升高，hs-cTnT水平與血漿BNP水平、平均肺動脈壓、肺血管阻力、AHI呈正相關，表明中重度OSA患者血流動力學受損和亞臨床心肌損傷有關。因此，與OSA有關的心肌損傷可能會導致血流動力學不穩定及其相關的不良預后。

持續氣道正壓通氣（CPAP）是目前臨床上治療中重度OSA的一線治療方法。有效持續的CPAP治療能改善OSA帶來的慢性間歇性低氧、氧化應激、慢性炎癥等癥狀。BUTT等［10］在對OSA患者進行平均26周的CPAP治療后發現，患者后壁厚度降低，且左心室射血分數、收縮期速度和左心室舒張參數改善。COLISH等［11］對OSA患者同時進行超聲心動圖和心臟MRI檢查，經過3個月CPAP治療后，患者的收縮壓和舒張壓得到很大程度的改善，在治療1年后心臟重塑得到改善；在沒有心力衰竭的OSA患者中進行CPAP治療6個月后左心室和右心室功能有不同程度的改善。以上研究表明，當通過CPAP治療緩解了患者睡眠呼吸暫停的癥狀后心功能也得到了相應的改善，說明OSA可能在心肌損傷的發展中起促進作用，也從另一方面說明OSA對心肌損傷的這種損害是可逆的。在藥物治療方面，他汀類藥物是一種能夠緩解由低氧造成的包括心肌梗死、早期炎癥、氧化應激、內皮功能損傷的藥物，能夠扭轉由OSA帶來的一系列不良心血管事件。有研究表明，OSA是代謝紊亂的一種表現形式，特點是胰島素抵抗，從而與睡眠呼吸暫停一起加快心血管疾病的發展，故應用二甲雙胍可使AHI恢復到基線水平［12］。還可以通過腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑顯著改善OSA患者伴隨的炎性反應。但藥物治療的療效并不穩定，可能有明顯的不良反應（比如降低睡眠質量）。此外，還可通過佩戴口腔矯正器擴大氣道腔的方式進行治療。

雖然OSA可能在慢性心臟疾病或急性疾病慢性期的心肌損傷過程中起不良作用，但有一些研究提示OSA在患有急性冠脈綜合征（ACS）的患者發病急性期可能具有心臟保護作用。根據SHAH等［13］研究，非致命性心肌梗死的OSA患者與沒有OSA的患者相比，急性期心臟損傷較輕。SáNCHEZ-DE-LA-TORRE等［14］的研究顯示，在89例OSA患者和38例非OSA患者中，非OSA患者的cTnI峰值高于OSA患者；多因素線性回歸分析cTnI峰值與患者年齡、性別、ACS類型之間的關系顯示，是否患有OSA對cTnI的峰值有影響，OSA患者的cTnI峰值水平較非OSA患者降低54%。其原因可能是ACS發生前，OSA導致的慢性缺氧誘導心肌發生微血管形成的適應性反應，而ACS急性期OSA患者心肌損傷減輕可能是由于這種缺血預適應或更豐富的側支循環形成引起的。

2 OSA影響心肌損傷的機制

2.1 慢性間歇性低氧 慢性間歇性低氧是OSA患者標志性的生理病理學特征，同時也是引起全身各系統損傷的主要原因，尤其是缺氧耐受敏感的血管內皮系統及氧需求旺盛的心肌細胞。與OSA有關的高頻間歇性低氧表現為低氧血癥與復氧的循環。慢性間歇性低氧通過增加活性氧產生和血管再生促進氧化應激，并且通過血壓升高引起交感神經激活以及伴有內皮功能障礙的血管性及全身性炎癥。最終導致包括心血管疾病、代謝功能障礙、認知衰退和癌癥患者的多器官慢性損傷，甚至死亡［15］，因此，這些機制也是OSA影響心肌損傷的可能原因。

2.2 胸內負壓波動 患者睡眠時，臥位回心血量增多，肺血容量增大，可引起胸內負壓增大。除此之外，對閉塞氣道的強制吸氣導致胸內負壓達到或接近-60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）甚至-80 mm Hg的水平。這些壓力波動可以在包括主動脈在內的胸腔血管上產生廣泛的剪切力，導致靜脈回流增加并因此導致右心室負荷過重，也會導致左心房和左心室的透壁壓力增加，破壞心室功能，進而引起心臟重構。

2.3 交感神經興奮 正常情況下，睡眠時副交感神經張力增加。當發生OSA時由于SaO2降低和CO2潴留刺激中樞和頸動脈化學感受器引起交感神經興奮［16］。除此之外，睡眠喚醒可以中斷呼吸暫停/低通氣，是氣道重新開放的重要保護機制。OSA患者持續反復的覺醒會導致睡眠碎片化，睡眠質量下降，慢波、快速眼動睡眠的時間減少，使交感神經系統興奮性增加［17］。交感神經興奮性提高導致心肌耗氧量增加，并且導致外周動脈及冠狀動脈收縮，還能導致血壓上升，增加心臟后負荷，加重心肌缺血、缺氧［18］，患者長期處于睡眠交感神經興奮狀態會導致左心室肥厚、左心室擴大、心功能不全等心肌重塑癥狀。值得注意的是，OSA患者白天的交感神經活動也有所增加，如血漿與尿液兒茶酚胺水平升高［19］。

2.4 氧化應激 由于OSA患者夜間存在反復的呼吸暫停和/或低通氣，這種類似于缺血-再灌注損傷的周期性缺氧-復氧循環模式導致氧自由基生成增多，氧化-抗氧化系統失衡，從而引起氧化應激反應。氧化應激引起心室功能障礙的確切機制尚不清楚，但普遍認為氧化應激是在細胞凋亡、壞死和組織修復中通過增加脂質過氧化、蛋白質氧化和直接DNA損傷導致的細胞毒性損傷［20］。在分子水平上，還原型輔酶Ⅱ（NADPH）酶在氧化應激中發揮關鍵作用，由OSA誘導的NADPH的表達和活性增強可能是引起不良心血管結局的重要因素。因此，抑制氧化應激可能成為降低OSA引起心肌損傷的治療靶點［21］。

2.5 內皮功能紊亂 慢性間歇性低氧、全身性炎癥、交感神經激活、血壓升高和氧化應激均可能導致內皮功能障礙的發生。OSA導致的慢性間歇性低氧可導致許多調節血管平滑肌細胞生長和分化的遞質如血管內皮生長因子、一氧化氮合酶、促炎細胞因子、血管緊張素Ⅱ、內皮素1、前列環素以及前列腺素G/H合成酶的上調，導致血壓升高，引起內皮功能損傷［22］。血管內皮功能異常會促進血管收縮、血栓形成，如血管內皮生長因子可能導致心血管疾病風險增加。在OSA患者呼吸暫停期間存在間歇性缺氧-復氧，機體會產生活性氧物質、炎性因子和一氧化氮（NO）分泌減少等類似缺血-再灌注損傷的病理生理改變［23］。由OSA引起的氧化應激及炎性反應經過長期發展也會導致血管內皮功能紊亂、血液高黏狀態及內分泌代謝異常，由此引起動脈粥樣硬化加速、血栓形成增加、血管收縮、心肌需氧量增加等，最終導致心肌損傷。最近的研究表明OSA患者的內皮損傷不但與內皮細胞的功能有關，而且可能與內皮細胞凋亡有關［24］。

2.6 代謝功能紊亂 OSA患者往往伴有糖、脂代謝障礙，表現為肥胖、高血脂和糖尿病。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白9（CTRP9）是由肥胖下調的脂肪因子，而大多數OSA患者的體質指數（BMI）均超過參考范圍，表現為肥胖。有研究顯示，在基礎條件下，12周齡的CTRP9-敲除（CTRP9-KO）小鼠與野生型（WT）小鼠心臟功能沒有差異；在其腹腔內注射可以加重炎性反應導致心肌損傷和功能障礙的脂多糖后，CTRP9-KO小鼠發生了左心室收縮功能障礙，并且心臟中促炎細胞因子和氧化應激標志物的表達較WT小鼠增加；同樣，與WT小鼠相比，CTRP9-KO小鼠在局部缺血和再灌注后表現出心肌梗死面積增加和炎性遞質的表達升高［25］。這表明內源性CTRP9通過抑制心肌細胞的炎性反應來防止由病理性刺激引起的急性心臟損傷，對心肌損傷具有保護作用。CTRP9通過AdipoR1相關的受體依賴性途徑激活單磷酸腺苷激活蛋白酶（AMPK）信號通路，并且該信號通路的激活減弱了炎性細胞因子例如TNF-α和白介素（IL）-6的表達，說明急性或慢性心肌缺血與血液循環中CTRP9水平降低相關。根據以上研究，在重度OSA患者中，可能CTRP9的下調使其失去了對心肌損傷的保護作用，從而表現為嚴重的心肌損傷。

2.7 OSA引起的其他疾病造成的間接心肌損傷 OSA對心肌的損傷除了慢性間歇性低氧造成的直接損傷，還包括由OSA引起的其他疾病造成的間接心肌損傷。研究發現，OSA患者反復發生低氧血癥，加速三磷酸腺苷降解為黃嘌呤，使尿酸水平升高，導致高尿酸血癥，且冠狀動脈內皮細胞發生缺血-再灌注時，黃嘌呤氧化酶活性升高，而黃嘌呤氧化酶又是嘌呤降解為尿酸的關鍵酶［26］。尿酸通過促進脂質過氧化，促進血小板黏附聚集，促使血小板血栓形成，尿酸結晶沉積于血管壁，直接損傷血管內膜，導致動脈粥樣硬化，血管收縮，心肌需氧量增加，最終導致心肌損傷［27］。此外，OSA是高血壓患者內皮功能主要的損傷因素，而血管內皮功能是高血壓患者預后的主要影響因素，提示OSA可以增加各種心血管事件發生率或死亡率［24］。2009年我國發布的《睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識》［28］明確了OSA與冠心病之間的密切聯系，OSA患者夜間交感神經興奮，血壓升高，左心室后負荷增大，心搏出量減少，冠狀動脈供血減少而誘發心肌缺血。

3 總結

OSA和心肌損傷有密切關聯，但其相互影響機制及作用強度仍有待進一步研究。OSA通過其獨特的間歇性低氧模式來發揮其負面的心血管后果，直接或間接導致了內皮功能障礙、氧化應激和交感神經興奮等不良病理生理變化［29］。深入探討OSA致心肌損傷的分子機制，為尋找干預靶點奠定基礎。隨著OSA患病率的增加以及其較低的認知率和篩查率，其臨床影響并沒有得到足夠的重視，患者往往已經出現心臟靶器官損害才能明確診斷。盡管CPAP是OSA的一線治療措施，但其能否改善OSA患者的心肌損傷及預后仍不明確。仍需開展更大規模的臨床試驗為CPAP干預的有效性提供更為充足的證據。

作者貢獻：李澤萱負責文章的構思并撰寫論文；王曉、趙冠棋負責設計文章思路，進行論文修訂、審校；范婧堯、郝問、周生輝、郭芮豐、李奧博、石涵負責數據收集及文獻整理；聶紹平、魏永祥對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。