曲美他嗪對心肌缺血大鼠運動耐量的影響研究

張奕

[摘要] 目的 探究曲美他嗪對心肌缺血大鼠運動耐量的影響。方法 研究時間為2017年6—8月，將冠脈結扎術后4周的30只SD大鼠隨機分為模型組、小劑量曲美他嗪[20 mg/（kg·d）]組、大劑量曲美他嗪[40 mg/（kg·d）組，另設假手術組10只。灌胃給藥4周，對比4組大鼠在治療前、治療2周、治療4周時的運動耐量。結果 治療前、治療2周、治療4周時模型組大鼠運動耐量為（226.4±27.3）、（231.9±29.6）、（228.5±19.4）m，小劑量組為（221.7±25.9）、（257.8±26.4）、（304.1±35.8）m，大劑量組為（224.8±23.6）、（262.5±29.8）、（305.6±38.1）m，假手術組為（391.8±41.6）、（422.7±39.8）、（463.5±58.2）m，治療前假手術組大鼠的運動耐量顯著高于其他3組（P<0.05），模型組、小劑量組、大劑量組之間對比差異無統計學意義（P>0.05）；治療2、4周時假手術組大鼠的運動耐量仍顯著高于其他3組（P<0.05），小劑量組、大劑量組大鼠運動耐量顯著改善，且高于模型組（P<0.05），但小劑量組和大劑量組之間對比差異無統計學意義（P>0.05）。結論 曲美他嗪能夠有效提高心肌缺血大鼠的運動耐量，但不同劑量對大鼠運動耐量的影響并無明顯差異。

[關鍵詞] 心肌缺血；曲美他嗪；運動耐量；劑量

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）11（b）-0019-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the effect of trimetazidine on exercise tolerance in rats with myocardial ischemia. Methods 30 SD rats from June to August 2017 with coronary ligation after 4 weeks were randomly divided into the model group， low dose trimetazidine group[20 mg/（kg·d）]， high dose trimetazidine group [40 mg/（kg·d）]， another 10 of sham operation group. After intragastric administration for 4 weeks， the exercise tolerance of rats in the 4 groups was compared before the treatment and 2 weeks after treatment and 4 weeks after treatment. Results The exercise tolerance before treatment， 2 weeks and 4 weeks after treatment was （226.4±27.3）， （231.9±29.6）， （228.5±19.4）m， small dose group of （221.7±25.9）， （257.8±26.4）， 304.1±35.8）m， high dose group of （224.8±23.6）， （262.5±29.8）， （305.6±38.1）m； the sham operation group of （391.8±41.6）， （422.7±39.8）， （463.5±58.2）m， the exercise tolerance in the sham operation group before treatment was significantly higher than that of the other three groups（P<0.05）， no significant difference existed among model group， low dose group， high dose group （P>0.05）； for 2 weeks and 4 weeks， the exercise tolerance in the sham operation group was significantly higher than the other three groups （P<0.05）； the exercise tolerance in the low dose group and high dose group were significantly improved， and higher than the model group （P<0.05）， but no significant differences between low dose group and high dose group （P>0.05）. Conclusion Trimetazidine can improve the exercise tolerance of rats with myocardial ischemia， but there is no significant difference in the effect of different doses on exercise tolerance in rats.

[Key words] Myocardial ischemia； Trimetazidine； Exercise tolerance； Dose

缺血性心臟病是冠狀動脈粥樣硬化，引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死，導致慢性心力衰竭發生的重要原因[1]，隨著近年來社會老齡化的加劇，心肌缺血人群比例明顯增高。曲美他嗪是臨床應用較多的一類心肌細胞代謝調控藥，已有研究證實曲美他嗪能夠提高心肌做功效率，減少心絞痛的發作次數[2]，也有研究證實曲美他嗪能夠一定程度上改善心衰患者的運動耐量[3]。為了進一步了解曲美他嗪對機體運動耐量的影響，該文以心肌梗死模型大鼠為對象進行了研究，研究時間為2017年6—8月，研究對象為40只SD大鼠，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

清潔級雄性SD大鼠，體質量160～180 g，購自上海禹堃實驗動物有限公司，[許可證號SCXK（滬）2016-0003]，飼養于福建醫科大學動物實驗中心。飼養1周后建立模型。飼養條件：5只1籠，恒溫（22±2）℃，恒濕（55±5）%，自然光照，24 h自由取食飲水。動物實驗均依據實驗動物倫理委員會的相關規定執行，所有大鼠研究均得到福建醫科大學實驗動物研究委員會的審核和認可。曲美他嗪由施維雅（天津）制藥有限公司生產（國藥準字： H20055465）。

1.2 方法

1.2.1 動物分組 將36只大鼠隨機分為模型組、小劑量組、大劑量組和假手術組各9只，模型組、小劑量組、大劑量組采用左冠狀動脈前降支結扎制作心肌梗死模型，小劑量組及大劑量組大鼠在術后4周給予曲美他嗪（國藥準字：H20066534）20 mg/（kg·d）、40 mg/（kg·d）溶于2 mL生理鹽水灌胃，模型組則給予等容積生理鹽水灌胃，均連續用藥4周，假手術組僅做左冠狀動脈前降支穿線但不結扎，術后4周給予等容積生理鹽水灌胃，連續4周。

1.2.2 模型制備 采用結扎左冠狀動脈前降支造成心肌梗死。大鼠經3%戊巴比妥（國藥準字：H31021725）35 mg/kg腹腔注射麻醉，氣管插管并與江灣I型小動物呼吸機相接，人工通氣。左側第五肋間開胸，剪開心包膜暴露心臟，在左心耳與肺動脈圓錐之間、左冠狀動脈前降支起始處用6-0號手術線縫扎，逐層關胸，負壓抽吸胸腔內積液和氣體。待動物自主呼吸恢復后，拔除氣管插管，單籠飼養7 d。假手術組僅在左前降支穿線但不結扎冠狀動脈，其余步驟相同。

1.2.3 運動耐量測定 在治療前、治療2周、治療4周時測定各組大鼠的運動耐量，每次測定前2 d將大鼠放入跑臺以10 m/min運動10 min，1次/d，以適應跑臺。測試時，跑臺速度從5 m/min開始，每3 min增加3 m/min，直至29 m/min，維持此速度直至動物出現力竭，記錄最大運動距離，以此反映動物運動耐量變化。力竭的判斷標準：動物從跑臺履帶上落到跑臺后部，電擊和木棒驅趕無效，動物身體蜷縮、背部弓起，呼吸急促等，頑固拒跑。

1.3 統計方法

將數據錄入SPSS 20.0統計學軟件進行處理，計量資料用（x±s）表示，組間對比用t檢驗，檢驗水平α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前假手術組大鼠的運動耐量顯著高于其他3組（P<0.05），模型組、小劑量組、大劑量組之間對比差異無統計學意義（P>0.05）；治療2、4周時假手術組大鼠的運動耐量仍顯著高于其他3組（P<0.05），小劑量組、大劑量組大鼠運動耐量顯著改善，且高于模型組（P<0.05），但小劑量組和大劑量組之間對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

3 討論

隨著社會老齡化的加劇，冠心病引起的心肌缺血已經成為了影響人類健康的重要問題。相關研究表明[4]，有氧運動是心臟康復及功能改善的基礎，而心肌缺血會影響患者的運動耐量，運動量的降低是導致心功能降低、心肌肥厚的重要原因。因此在心肌缺血的治療上，改善心肌供血的同時，有效提高患者的運動耐量也是改善預后的重要條件[5]。曲美他嗪屬于哌嗪類衍生物，是一種臨床應用較多的心肌細胞代謝調控藥，能夠作用于心肌細胞內的線粒體，阻斷游離脂肪酸的β-氧化，使心肌能量代謝優選底物由脂肪酸變為葡萄糖，從而提高心肌做功效率[6-7]。此外Lee等人[8]的研究認為曲美他嗪還能夠利用有限的氧產生更多的ATP并增加磷脂的合成，從而增加心肌收縮力，從而保護心臟收縮和舒張功能并減輕由氧自由基造成的細胞溶解和膜損傷，減輕慢性氧耗竭造成的線粒體功能和代謝損害，使缺血心肌能量代謝達到最佳狀態。

在該次研究中，觀察了不同劑量曲美他嗪對心肌缺血大鼠運動耐量的影響。研究顯示，心肌梗死模型制作成功后大鼠的運動耐量明顯降低，且在未獲得治療的情況下，大鼠的運動耐量并無明顯改善。而應用曲美他嗪治療后，無論何種劑量，大鼠的運動耐量均明顯上升?？紤]原因可能是由于在曲美他嗪的作用下心肌能量代謝從脂肪酸代謝轉為了葡萄糖氧化，在氧耗相同的情況下機體能力輸出量增加，氧自由基的形成也被抑制，從而更好的保護了心肌細胞[9]，而長期應用曲美他嗪使機體逐漸適應該模式，提高了心肌代謝效率。近年來有研究顯示曲美他嗪在改善冠心病患者心功能的同時，對伴有下肢動脈疾病的患者運動耐量有更明顯的改善效果[10]，因此考慮曲美他嗪可能在對心肌細胞作用的同時，也改善了四肢骨骼肌的能量供給及代謝方式，但該次研究條件有限，尚未對此進行觀察評價，尚需進一步研究證實。

綜上所述，曲美他嗪能夠有效提高心肌缺血大鼠的運動耐量，但不同劑量對大鼠運動耐量的影響并無明顯差異。

[參考文獻]

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[2] Pan YX， Dang N， Huang XZ. Correlation between exercise lowering blood pressure and arterial baroreflex sensitivity in spontaneously hypertension rats[J]. Chin J Cardiovasc Rehab Med， 2014， 23（4）：364-369.endprint

[3] 衣紹蕊，孫經武，張明哲，等.曲美他嗪對慢性心力衰竭患者血管內皮功能的影響研究[J].中國全科醫學，2014，17（20）：2321-2324.

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[10] Kantor PF， Lucien A， Kozak R， et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3ketoacyl coenzyme A thiolase [J]. Circ Res，2000，86（5）：580-588.

（收稿日期：2017-09-15）endprint