術前外周血NLR與PLR對胃癌預后的評估價值

趙忠治，王金淼，魏穎，戚峰

（天津醫科大學總醫院普通外科，天津300052）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，東亞胃癌患者數占世界總數近一半，而我國為亞洲高發地區[1]。目前，對于胃癌的診斷與治療方案多種多樣，近年來，對于血液指標評估胃癌患者分期與預后的研究越來越多，包括外周血中血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與淋巴細胞計數的比值（NLR）、血小板與淋巴細胞計數的比值（PLR）、C反應蛋白（CRP）及血白蛋白濃度等。本文主要研究術前血常規中常見指標對胃癌患者預后的評估價值。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2008年3月-2016年3月，天津醫科大學總醫院胃腸外科病區行D2胃癌根治手術治療的胃癌患者，所有患者均具有完整臨床病理資料及隨訪結果，術前半年內均無活動性出血、DIC、嚴重感染，創傷、心肺疾病、血液及結締組織病，未使用過升白細胞或升血小板類藥物等，術前1周內行血常規檢查且血紅蛋白在13 g/L以上，術后pTNM分期IB以上行規律化療。最終納入病例共154例，其中男性 112例（78．2%），女性 42例（27．8%），年齡（62．4±11．3）歲；TNM 分期：I期 19 例，II期 25 例，III期107例，IV期3例（AJCC第七版胃癌TNM分期標準）（表 1）。

1．2 信息采集 初步篩選病例資料后，通過病案系統詳細采集患者臨床病理資料，包括：年齡、性別、發病部位、腫瘤大小、分化類型、浸潤深度、淋巴結分期、淋巴結轉移率、TNM病理分期及患者術前中性粒細胞計數、血小板數計數、淋巴細胞計數等。

表1 154名胃癌患者臨床病理特征Tab 1 Clinicopathological features of the154 patients with gastric cancer

1.3 隨訪 通過病案系統查詢患者相關家屬的聯系方式，主要以電話隨訪為主，每3月至半年隨訪1次，隨訪截止日期為2017年6月1日，生存時間為手術當天至死亡日期或隨訪截止日期。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件和Excel軟件進行統計學分析，ROC曲線確定NLR及PLR相應cutoff值后，根據相應數值將所有患者分為高PLR組、低PLR組和高NLR組、低NLR組。分析NLR、PLR與臨床病理資料之間的關系時，計數資料采取χ2檢驗，計量資料采取U檢驗。采用Log rank檢驗分析比較不同分組患者生存率。分析影響患者預后獨立風險因素采用多因素COX回歸模型，所有檢驗結果以P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 PLR及NLR與臨床病理特征分析 根據圖1中ROC曲線，NLR的曲線下面積為0.702，P值為0.005，95%CI為 0.571-0.832，約登指數（敏感度+特異度-1）為 0.402，cutoff值為 1.46；PLR 曲線下面積為 0.701，P 值為 0.005，95%CI為 0.593-0.809，約登指數為0.288，cutoff值為148。根據cutoff值將NLR分為高 NLR(≥1.46)組和低 NLR(＜1.46)組；將 PLR分為高 PLR(≥148)組和低 PLR(＜148)組。其中高PLR組共46例，占總人數的29.9%，低PLR組共108例，占總人數的70.1%；高NLR組共111例，占總人數的72%，低NLR組43例，占總人數的28%。根據不同分組（表1），分析各組臨床病理特征，發現年齡、浸潤深度、淋巴結轉移率及TNM分期在高低NLR組及高低PLR組中均有顯著差異（P＜0.05），而淋巴結分期（P=0.02）在高低NLR組中具有顯著差異（P＜0.05）。

圖1 根據患者的血液指標繪制ROC曲線Fig 1 The ROC curve based on the blood parameters of gastric cancer patients

2.2 影響胃癌患者預后的單因素分析 共隨訪154位患者，失訪患者12位，納入生存分析的患者共142位，其中63位患者死于胃癌，79位至今存活，隨訪時間為3～111月，中位生存時間為30月，其中1年、3年、5年生存率分別為75%、49%、32%。采用Log rank檢驗單因素分析臨床病理因素不同組別患者預后情況，其中腫瘤大?。≒=0.025）、分化類型（P=0.021）、浸潤深度（P=0.007）、淋巴結分期（P＜0.001）、淋巴結轉移率（P＜0.001）、TNM 分期（P＜0.001）、PLR（P＜0.001）、NLR（P＜0.001）、手術方式（P=0.013）為影響胃癌患者預后的危險因素（表2）。高低NLR組及高低PLR組患者的生存曲線如圖 2、圖 3，差異有統計學意義（P＜0.001）。

表2 影響胃癌患者預后臨床病理特征的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of clinicopathologic factors related to gastric cancer prognosis

圖2 高NLR組與低NLR組生存曲線圖Fig 2 Survival curves of high NLR and low NLR groups

圖3 高PLR組與低PLR組生存曲線圖Fig 3 Survival curves for high PLR group and low PLR group

2.3 影響胃癌患者預后的多因素分析 采用多因素COX回歸模型多因素分析腫瘤大小、分化類型、浸潤深度、淋巴結分期、淋巴結轉移率、TNM分期、PLR、NLR對胃癌患者預后的影響，其中腫瘤大?。≒=0.941）、分化類型（P=0.431）、浸潤深度（P=0.617）、淋巴結分期（P=0.920）、NLR（P=0.667）P 值大于0.05，差異無統計學意義，淋巴結轉移率（P=0.004）、TNM 分期（P=0.005）、PLR（P=0.001）差異有統計學意義，可能為影響胃癌預后的獨立危險因素（表 3）。

表3 影響胃癌患者預后臨床病理特征的多因素分析Tab 3 Multivariate analyses of clinicopathologic factors related to gastric cancer prognosis

3 討論

炎癥在眾多類型腫瘤的發病機制及進展過程中發揮著重要作用[2]，近年來，多項研究證明炎癥反應與腫瘤術后的生存率密切相關[3-4]。癌細胞內外炎癥刺激與其增殖有關，癌細胞通過調節內在的炎癥基因產生釋放促炎因子和趨化因子（如GCSF、IL-1、IL-6）抑制細胞免疫并促進癌細胞生長，而外在的慢性炎癥反應是促進腫瘤增殖的微環境[5]。外周血中性粒細胞、淋巴細胞及血小板數目的異常為癌細胞提供增殖的微環境，中性粒細胞及巨噬細胞釋放的VGFR、HGF、IL-6、IL-8 及血小板釋放 VGFR、PF4、TGF-β、PDGF等因子在一定程度上能夠促進腫瘤的增殖與轉移，淋巴細胞數目反映機體免疫狀態，一般認為相對高水平中性粒細胞及血小板有利于促炎反應，相對低水平淋巴細胞抑制細胞免疫過程。目前多項研究報道了NLR及PLR與食管癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌等惡性腫瘤的預后有關[3，6]。

NLR可以反映機體腫瘤炎性反應和免疫反應的平衡狀態，高水平的NLR提示炎癥指標朝向利于腫瘤增殖轉移的方向，而低水平的NLR可能提示預后相對較好。Zhao等[4]回顧性分析了378名進展期惡性腫瘤（包括胃腸道、甲狀腺、泌尿系、頭頸部等惡性腫瘤）患者，通過多因素分析臨床病理特征與生存率的關系，結果顯示NLR為影響進展期惡性腫瘤患者預后的獨立危險因素。NLR值可能影響腫瘤患者的治療方案，近年來，由于化療的副反應較大，關于簡化癌癥患者的治療方案也受到重視，對于進展期的患者，化療可以使一些NLR增高的患者指標逐漸降低并恢復正常，可能有利于患者的預后，對于NLR恢復正常的患者，簡化或者早期終止化療方案可能會提高患者的生存質量[7]。

PLR在一定程度上反映與腫瘤細胞相關的炎癥反應。增殖的腫瘤細胞會產生并釋放IL-1、IL-6促進血小板過度增生[8]。在腫瘤的微環境中，大量的血小板可以釋放相應因子（如VEGF）促進腫瘤細胞的生長。淋巴細胞在抑制腫瘤細胞增殖及免疫逃逸中有著不可替代的作用。淋巴細胞的減少會引起淋巴細胞相關的免疫反應減弱。因此，血小板增多及淋巴細胞減少會使免疫機制相對減弱，也利于腫瘤的轉移，從而影響癌癥患者的預后。單純血小板增多或淋巴細胞減少可能不能全面反映全身炎癥反應狀態，所以采用NLR來評估可能相對合理[9-10]。

高水平的NLR及PLR與腫瘤相關的全身炎癥反應有關，并影響患者的預后。多數研究認為NLR為影響胃癌患者預后的獨立危險因素[11-12]，而對于PLR是否可以作為影響胃癌預后的獨立危險因素，目前研究尚未有一致性的結論[13]。進展期胃癌患者，大量癌細胞周圍的炎癥反應會引起高水平的NLR。Shimada等[12]回顧性分析了1 028名胃癌患者認為NLR為影響胃癌術后生存率降低的獨立危險因素。而Wang等[14]回顧性分析了324名胃癌患者認為，PLR不能用于評價胃癌預后，NLR可以用于評價胃癌預后但不能作為影響胃癌預后的獨立危險因素。一項Meta分析總共納入13項臨床研究共6 280名患者，認為高水平的PLR與淋巴結的轉移有關，并且可以用來評估胃癌患者的OS(總生存率)，但不能評估 DFS（無病進展率）[15]。

對于評價胃癌患者預后的炎癥指標尚未有一致性的結論證明何種指標相對合理，Sun等[16]回顧性分析了305名I、II期行根治性手術治療的胃癌患者，通過比較各種炎癥指標NLR、PLR、PLTNLR、NLR-PLR認為NLR-PLR能更好地評價患者的總生存率。本研究回顧性分析154名胃癌術后患者，認為腫瘤大小、分化類型、浸潤深度、淋巴結分期、淋巴結轉移率、TNM分期、PLR、NLR可以用來評價患者預后，而淋巴結轉移率、TNM分期、PLR可能為影響預后總生存率的獨立危險因素。慢性炎癥對腫瘤的發展尤其是侵襲轉移有促進作用，NLR、PLR可以反應機體免疫狀態及腫瘤狀態，且檢測方便宜行，為術前評估腫瘤風險、判斷預后等提供了比較快捷方便的方法，但由于尚未有一致性結論，仍需更多循證醫學證據的支持。

[1] Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359

[2] Pedrazzani C,Mantovani G,Fernandes E,et al.Assessment of neutrophil-to-lymphocyte ratio,platelet-to-lymphocyte ratio and platelet count as predictors of long-term outcome after R0 resection for colorectal cancer[J].Sci Rep,2017,7(1):1494

[3] Templeton A J,Mcnamara M G,?eruga B,et al.Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors:a systematic review and meta-analysis[J].J Natl Cancer Inst,2014,106(6):dju124

[4] Zhao W W,Wu Z Y,Li Y T,et al.Pretreatment neutrophil-tolymphocyte ratio and its dynamic changes are associated with the overall survival in advanced cancer patients undergoing palliative care[J].Sci Rep,2016,6(1):31394

[5] Caronni N,Savino B,Bonecchi R.Myeloid cells in cancer-related inflammation[J].Immunobiology,2015,220(2):249

[6] Guthrie G J,Charles K A,Roxburgh C S,et al.The systemic inflammation-based neutrophil-lymphocyte ratio:Experience in patients with cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,88(1):218

[7] Lee Y,Kim S H,Han J Y,et al.Early neutrophil-to-lymphocyte ratio reduction as a surrogate marker of prognosis in never smokers with advanced lung adenocarcinoma receiving gefitinib or standard chemotherapyasfirst-line therapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(12):2009

[8] Michael G,ALEXANDRAKIS,Freda H,et al.Levels of serum cytokines and acute phase proteins in patients with essential and cancer-related thrombocytosis[J].Am J Clin Oncol(CCT),2003,26(2):135

[9] You J,Zhang H X,Shen Y Y,et al.Impact of platelet to lymphocyte ratio and metabolic syndrome on the prognosis of colorectal cancer patients[J].Onco Targets Ther,2017,10:2199

[10]Wang J,Qu J L,Li Z,et al.Pretreatment platelet-to-lymphocyte ratio is associated with the response to first-line chemotherapy and survival in patients with metastatic gastric cancer[J].J Clin Lab Anal,2017,10:e22185

[11]Jung M R,Park Y K,Jeong O,et al.Elevated preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts poor survival following resection in late stage gastric cancer[J].J SurgOncol,2011,104(5):504

[12]Shimada H,Takiguchi N,Kainuma O,et al.High preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer[J].Gastric Cancer,2010,13(3):170

[13]Pan Q X,Su Z J,Zhang J H,et al.A comparison of the prognostic value of preoperative inflammation-based scores and TNM stage in patients with gastric cancer[J].Onco Targets Ther,2015,8:1375

[14]Wang D S,Ren C,Qiu M Z,et al.Comparison of the prognostic value of various preoperative inflammation-based factors in patients with stage III gastric cancer[J].TumourBiol,2012,33(3):749

[15]Gu X B,Gao X S,Cui M,et al.Clinicopathological and prognostic significance of platelet to lymphocyte ratio in patients with gastric cancer[J].Oncotarget,2016,7(31):49878

[16]Sun X W,Liu X C,Liu J J,et al.Preoperative neutrophil-tolymphocyte ratio plus platelet-to-lymphocyte ratio in predicting survival for patients with stage I-II gastric cancer[J].Chin J Cancer,2016,35(1):57