鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯與胰島素抵抗的研究進展

張敏，何繼瑞

鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）是一種環境內分泌干擾物，被廣泛用作塑化劑添加于食品包裝袋、醫療設備等聚氯乙烯（PVC）材料中使得產品具有更好的柔韌性［1-2］。由于DEHP是以非共價鍵的形式結合于PVC材料，因此可以很容易地從塑料制品中釋放到環境中，導致人群普遍暴露于DEHP［2］。研究表明，DEHP暴露可引起男性性腺功能損害［3］、支氣管哮喘［4］、肺癌［5］、子宮平滑肌瘤［6］、認知行為改變［7］、甲狀腺功能紊亂［8］、胰島素抵抗［9］、2型糖尿病［9］等疾病的發生。為進一步明確DEHP與胰島素抵抗的關系，本文將從DEHP在人群中的暴露，DEHP致胰島素抵抗的證據及機制等方面進行綜述。

1 DEHP在人群中的暴露

DEHP是鄰苯二甲酸酯類的一種，被用作許多消費品的塑化劑和穩定劑，包括潤滑劑、香水、發膠、化妝品、建筑材料、木材裝修材料、粘合劑、地板和油漆等［1］。此外，DEHP被普遍用于醫院供應品中，例如血液貯存袋、輸液袋、透析袋等塑料管路，增加其柔韌性，占PVC塑料重量的40%～50%。由于其親脂性的特點，DEHP可以滲入到貯存的血液中，導致人群普遍暴露于DEHP［10］。已有的調查表明，DEHP的年產量約有2億噸，由于濾出、從產品中釋放以及工廠廢物排泄，使得人群更為普遍地暴露于DEHP［11］。

人群主要通過食物、水、空氣吸入和靜脈通道等途徑暴露于DEHP［1，11］。其中飲食是DEHP暴露的主要途徑，SERRANO等［12］研究發現幾乎在所有的產品中檢測到了低濃度水平的DEHP，而在一些肉類、脂肪和乳制品中DEHP的濃度較高。此外，由于DEHP是一種親脂性的物質，使得子代通過胎盤或母乳暴露于DEHP［11，13］。全國健康和營養檢查調查（NHANES）從1999年開始的監測數據表明，在大部分美國人（年齡＞6歲）的尿液中檢測出了DEHP及其代謝產物［14］。在加拿大，一項來自CHMS2007—2009的調查表明在超過90%的加拿大人群中檢測到了DEHP代謝產物［15］。

2 DEHP致胰島素抵抗的證據

胰島素抵抗被認為是2型糖尿病和代謝綜合征的共同發病基礎，其發生受遺傳因素和環境因素的共同影響。越來越多的研究證實了環境內分泌干擾物DEHP通過一系列機制導致胰島素抵抗的發生。一項來自美國男性的橫斷面研究首次發現了尿液中DEHP代謝產物的濃度與胰島素抵抗之間的關聯［16］。KIM等［17］通過測量560名老年人（年齡≥60歲）尿液標本中的DEHP代謝產物鄰苯二甲酸單（-乙基-5-羥基己基）酯（MEHHP）和鄰苯二甲酸單（2-乙基-5-羥基己基）酯（MEOHP），氧化應激生物標志物丙二醛（MDA）以及穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR），發現老年人暴露于DEHP增加了胰島素抵抗，這種聯系與氧化應激有關。

此外，胰島素抵抗發生的年齡也趨向于年輕化，TRASANDE等［18］通 過 橫 斷 面 研 究 收 集 2003—2008年NHANES年齡在12～19歲的青少年766例，檢測其DEHP與HOMA-IR之間的聯系。結果發現尿液中DEHP的濃度與青少年增加的胰島素抵抗相關。隨后，ATTINA等［19］繼續通過相似的橫斷面研究再次證實了尿液中DEHP濃度與胰島素抵抗之間的關聯及DEHP的替代品鄰苯二甲酸二異壬酯（DINP）的濃度與胰島素抵抗的相關性。CHEN等［20］的研究也發現尿液中DEHP代謝物與胰島素抵抗相關，并且這種糖代謝異常僅能在年輕人中觀察到。DIRINCK等［21］發現尿液中鄰苯二甲酸酯類的代謝物與肥胖受試者增加的胰島素抵抗相關。SHE等［9］研究表明DEHP可通過氧化應激誘導胰島素抵抗及2型糖尿病的發生。

3 DEHP致胰島素抵抗的機制

3.1 通過胰島素信號轉導通路引起胰島素抵抗 胰島素在生理條件下可結合在細胞的表面，進而激活胰島素受體，使其自身及胰島素受體底物1（IRS-1）磷酸化，磷酸化的IRS-1與蛋白質磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）結合并且使之激活，然后激活其下游的蛋白激酶（Akt），促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的合成及由細胞內池遷移至細胞膜，啟動細胞對葡萄糖的攝取。DEHP由于影響了胰島素信號轉導通路中胰島素受體、胰島素受體底物、GLUT4的作用，從而影響了胰島素的生物效應，最終導致胰島素抵抗。

3.1.1 胰島素受體（IR） IR是由兩個α亞基（為胰島素結合位點）和兩個β亞基（起信號轉導作用）通過二硫鍵連接而組成的四聚體。當胰島素與α亞基結合后，β亞基的構型發生改變，激活酪氨酸蛋白激酶，使得β亞基及胰島素受體底物上的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的胰島素受體底物結合并激活下游的效應物進一步發揮作用。因此胰島素受體及其下游的分子在胰島素信號轉導中起到重要作用，胰島素受體的水平、活性發生改變均可導致胰島素信號轉導途徑改變，進一步導致胰島素抵抗的發生。早期，RENGARAJAN等［10］就發表了關于DEHP顯著減少了人張氏肝細胞中胰島素受體濃度的研究受到了人們的關注。RAJESH等［1］通過將成年雄性albino大鼠進行DEHP處理后解剖其脂肪組織，發現DEHP處理后脂肪組織中胰島素受體mRNA的表達隨著DEHP濃度的增加而減少，并且DEHP處理后胰島素受體蛋白也隨之減少。故DEHP通過下調脂肪組織中受體基因的轉錄影響了胰島素信號通路導致胰島素抵抗。此外，該團隊也通過將L6肌小管暴露于25、50、100 μmol/L的DEHP中24 h，發現隨著DEHP濃度的增加，胰島素受體的濃度降低，胰島素受體mRNA在25、100 μmol/L的DEHP處理后明顯減少，DEHP處理后L6肌小管細胞膜的胰島素受體蛋白明顯下降，葡萄糖的攝取和氧化明顯減少，進一步說明DEHP在骨骼肌中對胰島素受體也有著類似的不利影響［22］。該團隊進一步通過將妊娠期Wistar大鼠DEHP處理后，研究F1子代腓腸肌中損害的胰島素信號轉導所介導的葡萄糖穩態，發現子代表現為血糖升高，血清胰島素受損，葡萄糖及胰島素耐量以及出生60 d后肌肉中胰島素受體、葡萄糖攝取和氧化減少［23］。故DEHP通過下調受體基因的轉錄使胰島素受體水平下降，影響了胰島素信號轉導通路，進而導致胰島素抵抗。

3.1.2 胰島素受體底物（IRS） IRS是一種參與胰島素及其他細胞因子信號轉導的磷酸化蛋白。IRS被胰島素受體磷酸化后，與具有SH2結構域（Scr homology 2 domain）的蛋白結合，根據所結合蛋白的結構產生不同的效應。其中，IRS-1被受體激酶磷酸化后參與胰島素信號的傳導。當其發生改變后，胰島素信號轉導途徑改變，影響葡萄糖的攝取和氧化。RAJESH等［1］發現DEHP處理成年雄性albino大鼠后其脂肪組織中IRS-1 mRNA的水平降低，IRS-1蛋白表達明顯減低，10 mg DEHP明顯減低了磷酸化IRS-1的蛋白水平，而100 mg DEHP增加了絲氨酸磷酸化。該團隊也發現DEHP處理妊娠期Wistar大鼠后，F1子代腓腸肌中胰島素信號轉導受損，子代表現為血糖升高，血清胰島素受損，葡萄糖及胰島素耐量和IRS-1蛋白水平及磷酸化IRS-1蛋白水平顯著減少［23］。MANGALAPRIYA等［13］將健康大鼠用DEHP處理后，發現心肌組織中IRS-1蛋白水平及磷酸化IRS-1 Tyr632蛋白水平也顯著減少。SRINIVASAN等［24］還通過將成年雄性大白鼠進行DEHP處理后，解剖其腓腸肌發現DEHP處理后能顯著增加IRS-1 mRNA水平，而IRS-1蛋白水平明顯降低。DEHP明顯降低了IRS-1的磷酸化水平，削弱的胰島素信號轉導進而導致骨骼肌葡萄糖攝取和氧化減少。

3.1.3 GLUT4 在眾多的葡萄糖轉運蛋白里，GLUT4是其中之一并且是胰島素敏感的轉運體。GLUT4主要存在于骨骼肌、心肌和脂肪細胞中。在未受刺激時，GLUT4分布在細胞質中的囊泡內，無法發揮作用。胰島素刺激后，被激活的胰島素受體使細胞內多種蛋白質發生磷酸化，繼而引發GLUT4囊泡轉位到細胞膜，與細胞膜融合，增加葡萄糖攝取［25］。故GLUT4及基因水平的異常均可影響葡萄糖的攝取和氧化，導致胰島素抵抗的發生。SRINIVASAN等［24］研究發現DEHP能降低腓腸肌細胞膜GLUT4蛋白水平，削弱胰島素信號轉導，進一步影響葡萄糖的攝取和氧化，使得空腹血糖水平增高。RAJESH等［23］研究發現DEHP處理妊娠期Wistar大鼠后，F1子代腓腸肌中表現為損害的胰島素信號轉導，DEHP誘導GLUT4 mRNA表達下降。DEHP處理L6肌小管后發現其細胞膜和細胞液中GLUT4 mRNA的表達及GLUT4的濃度，葡萄糖攝取和氧化，以及酶和非酶抗氧化劑均明顯減少，進一步說明DEHP通過降低GLUT4的水平影響胰島素信號轉導通路［22］。3.2 通過轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）途徑引起胰島素抵抗 PPARs是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族，由α、β、γ3種亞型組成［26］。PPAR-γ廣泛分布于脂肪組織和肝臟，通過調節基因的表達，在脂肪形成、葡萄糖穩態及血管再生方面有重要作用［27］。研究表明PPAR-γ與胰島素抵抗密切相關［28-29］，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物（TZDs）作用的靶分子，TZDs主要通過激活PPAR-γ誘導GLUT4的表達進而調解葡萄糖的轉運。當PPAR-γ與配體結合并被激活后，能夠與視黃醛X受體α形成異二聚體，再結合于特異性DNA序列使靶基因活化。研究表明PPAR-γ能夠通過GLUT4啟動子區域PPAR-γ/視黃醛X受體α等異二聚體的形成而抑制GLUT4啟動子的轉錄活性［30］。

一些研究報道了DEHP作為一種過氧化物酶體增殖物，同時也是PPARs的特殊配體［31］，能夠直接影響PPARs的活性［32］。DEHP及其代謝產物，尤其是DEHP能夠誘導PPAR-γ的核異位和激活［33］，進而下調GLUT4的表達，影響胰島素信號通路致胰島素抵抗。ZHANG等［34］發現DEHP可明顯增加SD大鼠肝臟中PPAR-γ的表達，導致氧化應激的產生，進一步降低了胰島素受體及GLUT4蛋白的表達，導致葡萄糖耐量和胰島素耐量。此外，作者通過一種特殊的PPAR-γ拮抗劑GW9662，能夠抑制DEHP對GLUT4表達的影響，發現DEHP+GW9662組較DEHP組GLUT4蛋白的表達增加，證實了PPAR-γ在GLUT4表達過程中的重要作用。故PPAR-γ在由DEHP導致的胰島素抵抗中起到了重要作用。3.3 通過氧化應激引起胰島素抵抗 氧化應激已經被報道在許多病理狀態如胰島素抵抗、2型糖尿病中占據重要作用。氧化應激是指高活性反應分子如活性氧自由基（ROS）產生過多，而清除能力下降，氧化系統與抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。一些研究已經證實了氧化應激的產生歸因于鄰苯二甲酸酯類的暴露，而且是發展為胰島素抵抗的主要原因。KIM等［17］通過測量560名老年人尿液標本中的DEHP代謝產物MEHHP和MEOHP，氧化應激生物標志物MDA以及HOMAIR，發現MEHHP和MEOHP的摩爾之和與HOMA-IR之間具有顯著聯系，并且這種聯系與MDA之間也具有顯著聯系，研究表明老年人暴露于DEHP增加了胰島素抵抗，這種聯系與氧化應激有關。SRINIVASAN等［24］通過將成年雄性大鼠進行DEHP處理后，解剖其腓腸肌發現DEHP處理后增加了腓腸肌中H2O2、OH*和脂質氧化物（LPO）水平，DEHP通過ROS和LPO擾亂膜的完整性和胰島素受體，削弱了胰島素信號轉導導致骨骼肌葡萄糖攝取和氧化減少。RAJESH等［1，22］的研究發現DEHP暴露后的大鼠脂肪組織中H2O2和OH*水平、MDA及LPO反應增強，L6肌小管中OH*、H2O2、NO、脂質過氧化作用和ROS水平隨著L6肌小管暴露于DEHP的濃度增加而增加，而葡萄糖的攝取和氧化、酶和非酶抗氧化劑均明顯減少，進一步說明DEHP對胰島素信號的不利影響。

熱休克蛋白（HSPs）是一種在生理狀態下或者受到物理化學刺激時，能夠折疊蛋白質的分子伴侶。值得一提的是，HSPs與氧化應激及胰島素抵抗相關［35］。水上搖蚊幼蟲暴露于DEHP后誘導了HSP70的表達［36］。研究表明HSP70基因的變異影響了DEHP致胰島素抵抗的過程，KIM等［37］發現DHEP通過氧化應激導致了胰島素抵抗的發生，一種與氧化應激相關的基因HSPs可能與DEHP和胰島素抵抗之間的聯系相關，表明了HSP70-hom基因的多態性修飾了DEHP與胰島素抵抗的聯系。

3.4 通過溶酶體-線粒體軸導致胰島素抵抗 溶酶體-線粒體軸通路在細胞凋亡機制中有重要作用。溶酶體細胞凋亡通常由氧化應激、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、星形孢菌素和抗癌劑等引起。細胞內的各種刺激，包括鈣、活性氧、神經酰胺、鞘氨醇、磷脂酶和半胱天冬酶等均可導致溶酶體膜透化（LMP），此外促凋亡因子轉位到溶酶體，可引起TNF-α、TNF-α相關凋亡誘導配體中的LMP和游離脂肪酸誘導的凋亡。在LMP之后發生胞質酸化，組織蛋白酶從溶酶體轉移到細胞質，組織蛋白酶導致Bax和Bid激活，隨后引起線粒體凋亡［38］。SHE等［9］的研究發現DEHP處理INS-1細胞后，使得溶酶體膜通透性增加和線粒體膜電位降低，DEHP誘導ROS產生及MDA的積累，并導致INS-1細胞中的谷胱甘肽消耗，超氧化物歧化酶顯著降低，增加了INS-1細胞P53和ATM基因（與DNA損傷有關）的表達。故DEHP可通過氧化應激誘導的氧化性DNA損傷和溶酶體-線粒體DNA損傷導致胰島素抵抗。DEHP可能會通過溶酶體-線粒體軸通路損害胰島素靶器官相關細胞及胰腺β細胞功能，進而導致胰島素抵抗和2型糖尿病的發生。

3.5 通過其他代謝危險因素導致胰島素抵抗 WERNER等［39］通過研究表明，母體尿液中鄰苯二甲酸單芐酯（MBzP）的濃度可能與舒張壓升高及妊娠期高血壓的風險有關。LEE等［40］發現將妊娠期小鼠暴露于DEHP可促進子代小鼠內皮一氧化氮合酶的磷酸化和上調血管緊張素1受體，導致血壓升高；其還通過增加白色脂肪組織中脂肪細胞的大小和棕色脂肪組織中脂肪細胞的數量導致后代的肥胖；同時通過降低肝臟膽固醇清除能力，提高后代血清膽固醇水平。HARLEY等［41］的研究也發現胎兒在子宮內接觸某些鄰苯二甲酸酯類與兒童體質指數（BMI）增加和超重/肥胖的風險有關。故DEHP可能通過影響高血壓、肥胖、高脂血癥的發生，進一步影響了胰島素抵抗的發生。此外，AHMAD等［42］通過計算機研究發現鄰苯二甲酸酯類具有與糖皮質激素生物合成途徑的酶相互作用的能力，且與其已知的化學抑制劑相比，一些鄰苯二甲酸酯類與這些酶顯示出更強的親和力，故鄰苯二甲酸酯類可通過影響糖皮質激素的合成進而影響糖代謝紊亂。

4 總結

DEHP與胰島素抵抗的發生、發展密切相關。目前胰島素抵抗尚缺乏有效的治療手段。深入研究DEHP與胰島素抵抗的關聯、機制，將對胰島素抵抗及相關疾病的預防、診療起到重要作用。目前為止，對于DEHP導致胰島素抵抗的具體機制的研究已經取得了很大進展，但仍有些問題值得進一步深入探討。首先，一些研究是基于細胞水平的體外實驗，調節作用僅局限在細胞水平進行，或者細胞水平的研究結論與體內試驗矛盾，故需要進一步證實。其次，環境中的DEHP通常是與其他環境內分泌干擾物同時存在，所引起的胰島素

本文文獻檢索策略：

計算機檢索PubMed、CNKI、萬方數據知識服務平臺，時間限定為建庫至2017年5月，檢索關鍵詞：“Diethylhexyl Phthalate、Di-（2-ethylhexyl） phthalate、Dioctyl Phthalate、Bis（2-ethylhexyl）phthalate、鄰苯二甲酸二（2-乙基）己 酯、Insulin resistance、Insulin sensitivity、Insulin signal transduction、胰島素抵抗”。文獻納入標準：符合鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯與胰島素抵抗的相關研究文章。抵抗效應是單獨作用還是共同作用的結果需進一步研究。最后，DEHP進入人體后能夠迅速代謝，胰島素抵抗效應究竟是由其本身所導致的還是其代謝產物導致的尚不十分明確。

作者貢獻：張敏進行文章的構思與設計、文獻/資料收集、文獻/資料整理、撰寫論文；何繼瑞進行文章的可行性分析、論文的修訂、負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

［1］RAJESH P，SATHISH S，SRINIVASAN C，et al.Phthalate is associated with insulin resistance in adipose tissue of male rat：role of antioxidant vitamins［J］.J Cell Biochem，2013，114（3）：558-569.DOI：10.1002/jcb.24399.

［2］SUN X，LIN Y，HUANG Q，et al.Di（2-ethylhexyl） phthalateinduced apoptosis in rat INS-1 cells is dependent on activation of endoplasmic reticulum stress and suppression of antioxidant protection［J］.J Cell Mol Med，2015，19（3）：581-594.DOI：10.1111/jcmm.12409.

［3］JENSEN M S，ANAND-IVELL R，N?RGAARD-PEDERSEN B，et al.Amniotic fluid phthalate levels and male fetal gonad function［J］.Epidemiology，2015，26（1）：91-99.DOI：10.1097/EDE.0000000000000198.

［4］FRANKEN C，LAMBRECHTS N，GOVARTS E，et al.Phthalateinduced oxidative stress and association with asthma-related airway inflammation in adolescents［J］.Int J Hyg Environ Health，2017，220（2 Pt B）：468-477.DOI：10.1016/j.ijheh.2017.01.006.

［5］WANG Y，ZHAO M，LIU J，et al.Up regulation of IL-6 is involved in di （2-ethylhexyl） phthalate（DEHP） induced migration and invasion of non small cell lung cancer（NSCLC） cells［J］.Biomed Pharmacother，2017，89：1037-1044.DOI：10.1016/j.biopha.2017.02.107.

［6］KIM J H，KIM S H，OH Y S，et al.In vitro effects of phthalate esters in human myometrial and leiomyoma cells and increased urinary level of phthalate metabolite in women with uterine leiomyoma［J］.Fertil Steril，2017，107（4）：1061-1069.DOI：10.1016/j.fertnstert.2017.01.015.

［7］QUINNIES K M，HARRIS E P，SNYDER R W，et al.Direct and trans generational effects of low doses of perinataldi-（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP） on social behaviors in mice［J］.PLoS One，2017，12（2）：e0171977.DOI：10.1371/journal.pone.0171977.

［8］PARK C，CHOI W，HWANG M，et al.Associations between urinary phthalate metabolites and bisphenol A levels，and serum thyroid hormones among the Korean adult population - Korean National Environmental Health Survey （KoNEHS） 2012-2014［J］.Sci Total Environ，2017（584/585）：950-957.DOI：10.1016/j.scitotenv.2017.01.144.

［9］SHE Y，JIANG L，ZHENG L，et al.The role of oxidative stress in DNA damage in pancreatic beta cells induced by di-（2-ethylhexyl）phthalate［J］.Chem Biol Interact，2017，265：8-15.DOI：10.1016/j.cbi.2017.01.015.

［10］RENGARAJAN S，PArTHASARATHY C，ANITHA M，et al.Diethylhexyl phthalate impairs insulin binding and glucose oxidation in Chang liver cells［J］.Toxicol In Vitro，2007，21（1）：99-102.DOI：10.1016/j.tiv.2006.07.005.

［11］RAJESH P，BALASUBRAMANIAN K.Gestational exposure to di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） impairs pancreatic β-cell function in F1 rat offspring［J］.Toxicol Lett，2015，232（1）：46-57.DOI：10.1016/j.toxlet.2014.09.025.

［12］SERRANO S E，BRAUN J，TRASANDE L，et al.Phthalates and diet：are view of the food monitoring and epidemiology data［J］.Environ Health，2014，13（1）：43.DOI：10.1186/1476-069X-13-43.

［13］MANGALAPRIYA V，MAYILVANAN C，AKILAVALLI N，et al.Lactational exposure of phthalate impairs insulin signaling in the cardiac muscle of F1 female albino rats［J］.Cardiovasc Toxicol，2014，14（1）：10-20.DOI：10.1007/s12012-013-9233-z.

［14］CDC.Fourth national report on human exposure to environmental chemicals，Updated Tables［EB/OL］.（2013-02）［2017-04-20］.http：//www.cdc.gov/exposurereport/pdf/FourthReport_UpdatedTables_Sep2012.pdf.

［15］SARAVANABHAVAN G，GUAY M，LANGLOIS é，et al.Biomonitoring of phthalate metabolites in the Canadian population through the Canadian Health Measures Survey（2007-2009）［J］.Int J Hyg Environ Health，2013，216（6）：652-661.DOI：10.1016/j.ijheh.2012.12.009.

［16］STAHLHUT R W，VANWIJNGAARDEN E，DYE T D，et al.Concentrations of urinary phthalate metabolites areassociated with increased waist circumference and insulin resistance in adult U.S.males［J］.Environ Health Perspect，2007，115（6）：876-882.DOI：10.1289/ehp.9882.

［17］KIM J H，PARK H Y，BAE S，et al.Diethylhexyl phthalates is associated with insulin resistance via oxidative stress in the elderly：a panel study［J］.PLoS One，2013，8（8）：e71392.DOI：10.1371/ journal.pone.0071392.

［18］TRASANDE L，SPANIER A J，SATHYANARAYANA S，et al.Urinary phthalates and increased insulin resistance in adolescents［J］.Pediatrics，2013，132（3）：e646-655.DOI：10.1542/peds.2012-4022.

［19］ATTINA T M，TRASANDE L.Association of exposure to Di-2-ethylhexylphthalate replacements with increased insulin resistance in adolescents from NHANES 2009-2012［J］.J Clin Endocrinol Metab，2015，100（7）：2640-2650.DOI：10.1210/jc.2015-1686.

［20］CHEN S Y，HWANG J S，SUNG F C，et al.Mono-2-ethylhexyl phthalate associated with insulin resistance and lower testosterone levels in a young population［J］.Environ Pollut，2017，225：112-117.DOI：10.1016/j.envpol.2017.03.037.

［21］DIRINCK E，DIRTU A C，GEENS T，et al.Urinary phthalate metabolites are associated with insulin resistance in obese subjects［J］.Environ Res，2015，137：419-423.DOI：10.1016/j.envres.2015.01.010.

［22］RAJESH P，BALASUBRAMANIAN K.Di（2-ethylhexyl）phthalate exposure impairs insulin receptor and glucose transporter 4 gene expression in L6 myotubes［J］.Hum Exp Toxicol，2014，33（7）：685-700.DOI：10.1177/0960327113506238.

［23］RAJESH P，BALASUBRAMANIAN K.Phthalate exposure in utero causes epigenetic changes and impairs insulin signalling［J］.J Endocrinol，2014，223（1）：47-66.DOI：10.1530/JOE-14-0111.

［24］SRINIVASAN C，KHAN A I，BALAJI V，et al.Diethyl hexyl phthalate-induced changes in insulin signaling molecules and the protective role of antioxidant vitamins in gastrocnemius muscle of adult male rat［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2011，257（2）：155-164.DOI：10.1016/j.taap.2011.08.022.

［25］LARANCE M，RAMM G，JAMES D E.The GLUT4 code［J］.Mol Endocrinol，2008，22（2）：226-233.DOI：10.1210/me.2007-0282.

［26］HOLNESS M J，SAMSUDDIN S，SUGDEN M C.The role of PPARs in modulating cardiac metabolism in diabetes［J］.Pharmacol Res，2009，60（3）：185-194.DOI：10.1016/j.phrs.2009.04.006.

［27］GEALEKMAN O，GUSEVA N，GURAV K，et al.Effect of rosiglitazone on capillary density and angiogenesis in adipose tissue of normoglycaemic humans in a randomised controlled trial［J］.Diabetologia，2012，55（10）：2794-2799.DOI：10.1007/s00125-012-2658-2.

［28］MOHAMMADI A，GHOLAMHOSEINIAN A，FALLAH H.Zataria multiflora increases insulin sensitivity and PPAR-γ gene expression in high fructose fed insulin resistant rats［J］.Iran J Basic Med Sci，2014，17（4）：263-270.

［29］FERNANDEZ M O，SHARMA S，KIM S，et al.Obese neuronal PPAR-γ knock-out mice are leptin sensitive but show impaired glucose tolerance and fertility［J］.Endocrinology，2017，158（1）：121-133.DOI：10.1210/en.2016-1818.

［30］ARMONI M，KRITZ N，HAREL C，et al.Peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma represses GLUT4 promoter activity in primary adipocytes，and rosiglitazone alleviates this effect［J］.J Biol Chem，2003，278（33）：30614-30623.DOI：10.1074/jbc.M304654200.

［31］SCHMIDT J S，SCHAEDLICH K，FIANDANESE N，et al.Effects of di（2-ethylhexyl） phthalate（DEHP） on female fertility and adipogenesis in C3H/N mice［J］.Environ Health Perspect，2012，120（8）：1123-1129.DOI：10.1289/ehp.1104016.

［32］GU S J，GUO Z R，ZHOU Z Y，et al.Peroxisome proliferatoractivated receptor γ polymorphisms as risk factors for dyslipidemia［J］.Mol Med Rep，2014，10（5）：2759-2763.DOI：10.3892/mmr.2014.2553.

［33］CHIANG H C，WANG C H，YEH S C，et al.Comparative microarray analyses of mono（2-ethylhexyl）phthalate impacts on fat cell bioenergetics and adipokine network［J］.Cell Biol Toxicol，2017，33（6）：511-526.DOI：10.1007/s10565-016-9380-7.

［34］ZHANG W，SHEN X Y，ZHANG W W，et al.Di-（2-ethylhexyl）phthalate could disrupt the insulin signaling pathway in liver of SD rats and L02 cells via PPAR-γ［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2017，316：17-26.DOI：10.1016/j.taap.2016.12.010.

［35］MARKER T，SELL H，ZILLESSEN P，et al.Heat shock protein 60 as a mediator of adipose tissue inflammation and insulin resistance［J］.Diabetes，2012，61（3）：615-625.DOI：10.2337/db10-1574.

［36］PLANELLO R，HERRERO O，MARTINEZ-GUITARTE J L，et al.Comparative effects of butyl benzyl phthalate（BBP） and di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） on the aquatic larvae of Chironomus riparius based on gene expression assays related to the endocrine system，the stress response and ribosomes［J］.Aquat Toxicol，2011，105（1/2）：62-70.DOI：10.1016/j.aquatox.2011.05.011.

［37］KIM J H，HONG Y C.HSP70-hom gene polymorphisms modify the association of diethylhexyl phthalates with insulin resistance［J］.Environ Mol Mutagen，2014，55（9）：727-734.DOI：10.1002/em.21884.

［38］LIN C F，TSAI C C，HUANG W C，et al.Glycogen synthase kinase-3β and caspase-2 mediate ceramide- and etoposideinduced apoptosis by regulating the lysosomal-mitochondrial axis［J］.PLoS One，2016，11（1）：e0145460.DOI：10.1371/journal.pone.0145460.

［39］WERNER E F，BRAUN J M，YOLTON K，et al.The association between maternal urinary phthalate concentrations and blood pressure in pregnancy：the HOME Study［J］.Environ Health，2015，14：75.DOI：10.1186/s12940-015-0062-3.

［40］LEE K I，CHIANG C W，LIN H C，et al.Maternal exposure to di-（2-ethylhexyl） phthalate exposure deregulates blood pressure，adiposity，cholesterol metabolism and social interaction in mouse offspring［J］.Arch Toxicol，2016，90（5）：1211-1224.DOI：10.1007/s00204-015-1539-0.

［41］HARLEY K G，BERGER K，RAUCH S，et al.Association of prenatal urinary phthalate metabolite concentrations and childhood BMI and obesity［J］.Pediatr Res，2017，82（3）：405-415.DOI：10.1038/pr.2017.112.

［42］AHMAD S，KHAN M F，PARVEZ S，et al.Molecular docking reveals the potential of phthalate esters to inhibit the enzymes of the glucocorticoid biosynthesis pathway［J］.J Appl Toxicol，2017，37（3）：265-277.DOI：10.1002/jat.3355.