中成藥不良反應的誘發原因及熱點問題分析

朱峰，呂曉川，高峰，王偉夫

(中央軍委聯合參謀部警衛局保健處，北京 100017)

中醫作為傳統醫學，是華夏人民千百年來同疾病斗爭的智慧和經驗的結晶，為中華民族繁衍昌盛做出了巨大貢獻，是世界醫學的寶貴財富[1]。中藥源自天然，包含了大自然中的花、草、樹、魚、蟲等，千百年來被中醫廣泛應用于疾病的預防和治療，其傳統劑型包括丸、散、膏、丹等，給藥途徑多為口服。隨著現代醫學的發展，中藥注射劑、片劑等新的劑型出現，使其應用更加廣泛、便捷[2]。

中成藥指臨床反復使用、安全有效、劑型固定，并采取合理工藝制備成質量穩定、可控，經批準依法生產的成方中藥制劑，與不易保存的中藥飲片相比，中成藥有現成可用、適應急需、存貯方便、隨身攜帶、免煎煮、無異味和少刺激等優點，而被廣泛應用于疾病的預防與治療[3]。但隨著應用的增多，近年來不斷發生的中成藥不良反應事件為中醫藥的快速發展敲響了警鐘，引起了國內外醫藥界的廣泛重視[4-6]。

1 中成藥不良反應的類型

依據中藥藥性、不良反應發生時間、不良反應出現程度、病理機制等，中成藥不良反應分為副作用、毒性反應、過敏反應、致癌和致畸作用等幾種類型[7]。其臨床表現可為全身反應，也可以是局部反應，可損害及影響到循環系統、泌尿系統、消化系統、呼吸系統、神經系統、內分泌系統、造血系統及生殖系統等多個器官，并造成眼損害、皮膚黏膜損害等[8]。針對中藥不良反應頻發的現狀，認清不良反應的誘發條件，熟悉發展規律，盡可能防止其發生，并最大程度降低其影響，是當前緊迫的任務。

2 中成藥不良反應的誘發因素分析

2.1 中藥固有的毒性 中成藥的不良反應，首先源自中藥固有的毒性。自古醫家對中藥毒性的認識，經歷了不斷發展的過程。有記載的毒副作用，始于《淮南子》“神農嘗百草之滋味……一日而迂七十毒”；《神農本草經》中，將中藥分為“上、中、下三品”，記載了藥物如“麻舌”“令人呆悶”等的毒副作用，明確提出有些中藥不可長期服用；而后歷經發展，到明代李時珍著《本草綱目》，指正本經中久服長生的中品水銀亦可“致成廢篤而喪厥軀，不知若干人矣”,更正了關于其毒性的描述；此后又經歷了實踐、認識、再實踐、再認識的過程，不斷探索完善，形成越來越明確的中藥毒性認識體系[9]。至1979年，我國衛生部和國家中醫藥管理局修訂“中藥材中的《醫療用毒藥、限制劇毒藥管理規定》”，以加強有毒中藥的使用管理，保障人民群眾的用藥安全。《中國藥典》(CHP)亦在性味與歸經項下列出，中藥毒性分為有毒，有小毒、有大毒三類，以指導應用于臨床實踐。

2.2 中成藥制劑過程的影響 除中藥本身的原因外，如中藥片劑的賦形劑、注射液的增溶劑等輔料的添加，都有可能因質量不過關而導致中成藥不良反應的發生[10]。2015 年版《中國藥典》四部新增藥用輔料品種139個，修訂95 個，收載總數達270 個，收載品種增長105%。可供注射用輔料品種2010年版的2個增加至23個[11]。此外，采收藥材時的污染情況，如霉變及有機磷污染等，制劑后亦將引發不良反應的發生[12]。

2.3 使用不當造成不良反應 使用不當是中成藥不良反應的另一大誘發原因。

2.3.1 辯證不當 六味地黃丸是治療腎陰虛的藥物，但腎陽虛的患者，則不應使用[13]。

2.3.2 用量不當 朱東芳[14]報道了山豆根制劑服用過量，引起中毒性腦病等不良反應。

2.3.3 蓄積中毒 “是藥三分毒”，中藥盡管源自天然，卻不可無病久服，或者作為滋養所用，一些藥物長期使用，更會導致蓄積中毒，如龍膽瀉肝丸等含有馬兜鈴酸的藥物引起的馬兜鈴腎病[15-17]。

2.3.4 給藥途徑不當 如作為肌內注射的丹參注射劑，被用于靜脈注射時，易引發過敏等不良反應的發生[18]。

此外，除中國、日本及韓國等國家外，其他國家把植物藥作為食品補充劑服用，未在中醫理論指導下按劑量服用，亦導致許多不良反應的發生，應予以足夠重視。

3 中成藥不良反應的熱點問題分析

中成藥不良反應的誘因眾多，而醫療機構及大眾的重視程度不夠，導致近年來其發生呈上升趨勢。通過調查發現，中成藥不良反應存在以下幾個尤為突出的熱點問題，值得我們深入研究。

3.1 中藥注射劑合并用藥不良反應頻發問題 2016年全國藥品不良反應監測中心共收到年藥品不良反應/事件報告150.7萬例次，中藥占16.6%；其中，中藥注射劑占比53.8%，約為13.5萬例次，2016年中成藥不良反應/事件報告數量與2015年基本持平。同時，報告指出，中藥注射劑與其他藥品聯合用藥現象依然存在，可能增加安全風險，臨床應謹慎聯合應用[19]。

2010年，衛生部發布通知，“要求中藥注射劑嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥”[20]。國家食藥總局發布的《2011年國家藥品不良反應監測年度報告》亦提醒，合并用藥可能會加大中藥注射劑的安全風險[21]。但從2016年中藥注射劑不良反應報告數據分析來看，聯合用藥并沒有得到有效緩解。2016年的報告中，國家食品藥品監督管理局強調，建議醫務人員在使用前仔細閱讀藥品說明書，嚴格按照說明書要求使用中藥注射劑，嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥，同時告知患者有可能存在的用藥風險[19]。

從物質基礎的角度，中藥注射劑本身多為組方配伍,成分十分復雜,無論中成藥與中成藥配伍或中西藥配伍,都可能發生配伍變化,降低療效,增加毒性和不良反應的發生概率[22]。如甘草制劑與阿司匹林合用時，甘草中的甘草酸在體內某些酶的作用下可水解成一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛酸，甘草次酸具有類腎上腺皮質激素作用，長期大劑量應用可誘發和加重消化道潰瘍，而阿司匹林對胃黏膜有直接刺激作用，兩者合用能使消化道潰瘍的發生率增高，甚至引起消化道出血或穿孔[23]；生脈注射液易導致過敏性休克[24]等。因此，應用輸液劑時應控制加入藥物品種和數量，且選擇合適的溶媒，把不良反應的可能性盡量降到最低。

醫務工作者在應用中藥注射劑之前要充分認清其發生不良反應的風險，嚴格按照說明書使用中藥注射劑，以確保臨床使用的安全性。用藥前仔細詢問患者是否為過敏體質及是否有藥物過敏史，必要時可通過皮膚過敏試驗對過敏體質患者進行篩選，對有明確過敏史或者肝腎功能不全的患者，應慎用中藥注射劑[5]。

3.2 老年患者不良反應報道持續增長問題 2016年國家藥品不良反應監測年度報告特別指出，65歲以上老年人不良反應占23.5%，較2015年升高了2.0%[19]。分析導致老年人不良反應增多的原因，主要包括以下幾個方面：

3.2.1 器官功能及機體代償能力的下降 中成藥多數為口服，在體內經歷吸收、分布、代謝和排泄的過程[25]。隨著年齡的增長，老年人器官開始衰竭，機體代償能力下降。胃酸分泌減少、胃動力減弱、小腸吸收面積減少、腸道血流量及腸道內液體均有不同程度的減少從而影響藥物的吸收；肝藥酶活性的下降,肝血流量以及功能性肝細胞的減少使藥物的代謝容易導致藥物蓄積中毒，腎小球濾過率和腎小管分泌功能力降低，腎血流量減少影響體內藥物的排泄，這些都可能影響藥物在體內的作用過程[26-27]。此外，老年人有多發疾病和缺少鈣質、維生素等營養物質，這些都會使老年人不良反應發生率增高。且老年人機體調節功能較弱，當應用抗高血壓藥物時容易發生直立性低血壓；鎮靜類藥物易引發中樞神經過度抑制。并且由于老年人血漿蛋白減少，一些與血漿蛋白結合率較高的藥物亦更容易引發不良反應[28]。

3.2.2 合并用藥的相互作用 老年患者因體質下降等原因，往往同時患有多種疾病，故在使用一種藥物時，同時服用許多其他藥物，而造成藥物的相互作用，引起不良反應的發生。故提出對于老年人的治療，臨床醫師應遵循“用藥宜少不宜多，療程宜短不宜長，用量宜小不宜大”的原則，充分考慮老年人的合并疾病及藥物代謝特點，在此基礎上制訂合理的個體化給藥方案[29]。

3.2.3 用藥依從性差 老年人由于其使用藥物后的藥動學、藥效學特點,以及多病共存,多藥合用,且用藥依從性差等原因,容易發生藥品不良反應[30]。心理方面，很多老年患者求醫心切，容易聽別人的介紹用藥或擅自更換藥物，出現不合理用藥情況，導致許多不良反應的發生。這些問題，導致老年患者用藥問題持續嚴重、甚至逐年增加，應引起廣泛重視。

3.3 補益藥的濫用問題 顧名思義，補益藥具有扶正、滋補、有益身體的作用。“投資健康”的消費觀念日漸盛行，加之大眾對于補益藥存在“無毒副作用，可長期服用”的誤區，在“有病治病、無病強身”的思維主導下，補益藥近年來其被濫用情況增多，導致不良反應頻繁發生。且由于個體差異的原因，補益藥在正常用法用量下也有可能引發不良反應[31]。

3.4 包含有毒中藥的中成藥使用問題 關于有毒中藥在中成藥中的使用問題，朱砂、雄黃是典型的例子。《中國藥典》2005年版一部中收載含有朱砂、雄黃的中成藥53種，占其收載全部中成藥的10%，包括朱砂安神丸、牛黃解毒丸等。對于這兩種有毒中藥在中成藥中的使用，中醫藥業界有不同的聲音。

但另一種聲音認為，盡管存在固有的毒性，但朱砂自古至今在臨床應用上效果顯著,不應一概廢除使用含有朱砂的中成藥，只要在醫師的正確指導下，規范用藥方法，而不倚靠偏方擅自服用，注意朱砂的用量,避免過量使用和長期蓄積，其不良反應是可以避免的[32]。

3.5 早期注冊中成藥的臨床研究不完善問題 《關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》(國食藥監注〔2006〕283號)中有寫明，“尚不清楚有無不良反應的，可在該項下以‘尚不明確’來表述。”一些早期注冊的中成藥，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗數據不足，禁忌、不良反應等信息不全，故而在說明書中用“尚不明確”來表述。造成臨床應用時，無法明確其禁忌，而增大不良反應潛在發生的可能性。

3.6 中成藥不良反應可能被過分夸大問題 盡管中成藥存在上述問題，但醫療機構及患者對中成藥的不良反應應持正確態度，而不應過分夸大。有報道[33]，發表一篇關于廣防己導致腎乳頭癌的文章后，“中草藥腎病”及馬兜鈴酸(AA)誘發的泌尿系統癌變和嚴重腎衰竭引起廣泛重視。據調查，有70多種中藥含有此成分，因而被禁用，包括馬兜鈴、關木通、廣防己和青木香等[34]。而含有這70多種中藥的中成藥，亦因此被列入禁用范圍。但事實上，由于中成藥中多種中藥的配伍作用，有可能有些成分制約了其他成分的毒性，而達到減毒作用，故應對每個中成藥品種進行全面深入研究，再做出結論，并不應將含有AA的中成藥都應被禁用。

綜上所述，中成藥不良反應問題不容小覷。醫療人員在臨床使用中，需關注中藥固有的毒性、中成藥制劑過程的影響、使用中的辯證不當、用量不當、給藥途徑不當等各種原因可能導致的不良反應事件，并重點關注中藥注射劑合并用藥、老年患者用藥、補益藥及包含有毒中藥的中成藥使用問題，盡可能降低其不良反應的發生。早期注冊中成藥的臨床研究，亦是不可忽視的關鍵環節之一。此外，醫療機構及患者對中成藥的不良反應亦應持正確態度，而不應過分夸大。醫藥是人民生命健康之所系，降低中成藥不良反應的發生、保障用藥安全，促進中醫藥國際化的發展，是時代賦予中醫藥人的使命，任重而道遠。

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