銀杏葉提取物注射液對老年2型糖尿病患者并發(fā)腦梗死事件的一級預(yù)防作用

張宣宣,王衛(wèi)東,王靖秋,李金生,張世陽

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，合肥230001)

心、腦血管并發(fā)癥是老年糖尿病患者死亡的主要原因，約80%的老年糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥，如腦卒中、心肌梗死等[1]。同非糖尿病人群相比，糖尿病人群患心腦血管疾病增加2～4倍[2]，且糖尿病患者合并腦梗死具有高致死率和高致殘率的特點[3]。因此，尋找一種安全有效治療方案預(yù)防糖尿病繼發(fā)腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，對改善預(yù)后極為關(guān)鍵。Esser等[4]研究證實慢性炎癥是肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病的主要特征，減輕炎性反應(yīng)的藥物可以延緩2型糖尿病及相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。炎性因子[如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、脂聯(lián)素(APN)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等]在預(yù)測2型糖尿病大血管病變程度及疾病預(yù)后起重要作用。銀杏葉提取物(GBE)是國際上使用最廣泛的中藥提取物之一，主要成分是銀杏內(nèi)酯類化合物和銀杏黃酮，除了具有改善微循環(huán)作用外，還具有抗炎、清除氧自由基、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)脂、防治動脈粥樣硬化等多重作用，目前主要用于心腦血管疾病的防治[5]。故本研究選用銀杏葉提取物注射液治療老年2型糖尿病患者，旨在觀察患治療前后血清中炎性因子水平的變化及并發(fā)腦梗死患病率，探究是否能通過降低炎性因子的作用，來預(yù)防腦梗死的發(fā)生。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2016年6月到2017年3月我院老年醫(yī)學(xué)科及內(nèi)分泌住院老年2型糖尿病患者，入選患者采用隨機數(shù)字表法分為觀察組40例，對照組40例。其中觀察組男18例，女22例，年齡60～86歲，平均(71.0±8.3)歲，病程1～40年，平均病程(12.02±9.42)年，伴發(fā)高血壓病18例；對照組男20例，女20例，年齡60～81歲，平均年齡(68.0±6.5)歲，病程1～25年，平均病程(10.68±7.26)年，伴發(fā)高血壓病19例。兩組間年齡、性別、病程、高血壓病等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者全部知情同意，自愿參加；(2)2型糖尿病符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)；(3)腦梗死：經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，符合根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能異常、甲狀腺功能異常或免疫性疾病；(3)合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重感染者；(4)合并惡性腫瘤患者及已患腦梗死疾病臥床不起者。(5)依從性差，不能完成隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 所有入選者詢問糖尿病病史、現(xiàn)服用藥物情況，試驗前后均空腹采集外周靜脈血，應(yīng)用全自動生化儀測定。對照組患者采取降糖、調(diào)脂、抗血小板、降壓等常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用銀杏葉注射液(悅康藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn))20 mL加入0.9%氯化鈉注射溶液250 mL里靜脈滴注，1次/天，14 d為1個療程，3個月后開始第2療程，共2個療程。同時通過電話或門診隨訪了解9個月內(nèi)復(fù)查頭顱CT或頭顱MRI檢查新發(fā)的腦梗死事件，統(tǒng)計兩組患者并發(fā)腦梗死的情況。

1.2.2 血清IL-6 、TNF-α、APN、CRP水平測定 早晨采集患者空腹靜脈血4 mL，離心20 min(2000 r/min)后收集血清，放于-40 ℃冰箱保存?zhèn)錅y，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)方法統(tǒng)一檢測所有受試者治療前及第2療程治療后的IL-6 、TNF-α、APN水平，試劑盒購自上海源葉生物技術(shù)有限公司，操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書。

2 結(jié)果

2.1 治療前后炎性因子變化 各組組內(nèi)比較：治療后觀察組炎性因子水平較治療前明顯改善(P<0.05)，對照組治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組對應(yīng)比較：治療前兩組炎癥相關(guān)因子APN、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后觀察組TNF-α、IL-6明顯低于對照組(P<0.05)，APN明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者繼發(fā)腦梗死比較 隨訪用藥后9個月內(nèi)兩組對象復(fù)查頭顱CT或MRI檢查新發(fā)現(xiàn)腦梗死事件，觀察組并發(fā)腦梗死1例，對照組并發(fā)腦梗死8例，觀察組腦梗死發(fā)生率(2.5%)明顯低于對照組發(fā)生率(20.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.507，P=0.034)。

2.3 銀杏葉提取物注射液藥物的安全性 所有接受銀杏葉提取物注射液治療的患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

銀杏葉提取物是美國常用補充和綜合健康(CIH)的產(chǎn)品[5]。銀杏葉提取物制劑主要成分之一銀杏黃酮具有調(diào)節(jié)血脂，保護內(nèi)皮細(xì)胞，防治動脈粥樣硬化的作用。其延緩動脈粥樣硬化進展機制可能是通過多種炎性細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞降低炎性因子的濃度。Siegel等[6]研究發(fā)現(xiàn)給予代謝綜合征患者口服2個月銀杏葉片后，患者動脈硬化程度及氧化應(yīng)激標(biāo)志物(CRP、IL-6)水平明顯降低，表明銀杏葉片可以延緩動脈粥樣硬化發(fā)展，從而可用來預(yù)防心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。國內(nèi)研究證實，2型糖尿病患者口服6個月的銀杏葉片預(yù)防治療后，患者的CRP、TNF-α指標(biāo)明顯降低，APN明顯升高，增加胰島素敏感性，降低IR[7]。而IR是糖尿病主要發(fā)病原因，炎性反應(yīng)可誘發(fā)并加重IR，若抗感染治療后，IR降低，胰島素敏感性可升高，從而降低血糖，可延長糖尿病并發(fā)癥發(fā)生時間或降低其發(fā)生率。銀杏葉提取物注射液目前主要用于治療急性腦梗死。有研究[8-9]表明給予急性腦梗死患者2個療程銀杏葉提取物注射液治療后，可顯著降低炎性因子(IL-6、CRP等)，改善患者神經(jīng)功能。2013年伊朗一項隨機雙盲、安慰劑對照的試驗報道銀杏葉片對急性腦梗死治療4月后，與對照組患者相比，美國卒中量表評分(NIHSS)顯著降低，指出銀杏葉片可以用于急性腦梗死后的治療，對于降低腦梗死患者體內(nèi)炎性因子，促進康復(fù)有明確的療效[10]。

國內(nèi)文獻[11]指出，銀杏葉提取物注射液對于糖尿病合并急性腦梗死患者治療療效顯著，可能與調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。近期Lim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物注射液在以糖尿病合并高脂血癥為特征的動物試驗中，證實其可以通過降低CRP、APN等炎性因子，抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖及內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，達到預(yù)防AS形成和發(fā)展。Yang等[13]研究闡釋了銀杏葉提取物注射液在動物實驗中可以通過調(diào)節(jié)包括核因子κB在內(nèi)的多個通路和靶向治療，降低炎性指標(biāo)(如CRP、IL-6、TNF-α等)，達到腦保護作用。同時，通過動物模型證明銀杏葉提取物注射液可以預(yù)防和治療缺血性腦損傷。目前國內(nèi)外尚未見銀杏葉提取物注射液通過影響老年糖尿病患者炎性因子(例如脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、白介素等)作為一級預(yù)防腦梗死事件發(fā)生的相關(guān)文獻報道。

本研究結(jié)果表明，銀杏葉提取物注射液后治療能夠明顯提高老年2型糖尿病患者體內(nèi)APN表達水平，降低IL-6、TNF-α表達水平，有效降低炎性反應(yīng)，且不良反應(yīng)無明顯增加，表明銀杏葉提取物注射液治療老年糖尿病療效顯著，且安全性高；其中，觀察組繼發(fā)腦梗死患病率2.5%明顯低于對照組20%，觀察組腦梗死患病率明顯降低，說明多療程應(yīng)用銀杏葉提取物注射液治療對預(yù)防糖尿病腦血管疾病有一定作用。李秀強[14]對老年2型糖尿病患者隨訪1年后，發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者腦卒中患病率18.5%，本研究對照組與其結(jié)果一致。國外一個多中心研究指出，年齡是糖尿病及并發(fā)癥的獨立危險因素[15]，且腦血管并發(fā)癥發(fā)生率與糖尿病病程相關(guān)。有研究證實，對糖尿病患者進行血脂、血壓、血糖等多種危險因素聯(lián)合藥物進行綜合干預(yù)，腦卒中發(fā)生率較單一常規(guī)治療方法下降68.71%，本研究中對老齡糖尿病患者多種危險因素進行控制，同時應(yīng)用銀杏葉提取物注射液治療，使得腦梗死新發(fā)病例較對照組常規(guī)治療明顯減少87.5%，達到干預(yù)的效果[16]。

表1 兩組治療前后炎性因子水平比較

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