白介素37的生物學特性及其與疾病的相關性研究進展

張帆，劉健，端淑杰

(1．安徽省中醫藥大學，合肥 230038；2.安徽省中醫藥大學第一附屬醫院風濕科)

白細胞介素-37(IL-37)屬于白細胞介素-1(IL-1)家族中第七個被記載的細胞因子。其主要是經巨噬細胞抑制前炎性細胞因子的產物，并抑制由Toll樣受體(TLR)誘導的前炎性細胞因子的釋放以及樹突狀細胞的活性起到抗炎作用。如今研究發現IL-37介導許多自身免疫炎癥性疾病,對人體具有積極保護作用。

1 IL-37生物學特征

1.1 IL-37結構 IL-37基因位于人2號染色體長臂上的IL-1家族基因簇上(2q13)，大小為3.617 kp[1]。在IL-1家族成員中，IL-37是到目前為止唯一沒有發現鼠同系物的[2]。IL-1家族成員本身都有β-三葉草結構且能與免疫球蛋白樣受體結合，同樣IL-37具備了這樣的結構。它包含6個外顯子，分為5個亞型，劃分依據主要由其所含外顯子的不同而劃分。分別為：IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e[3]。IL-37a、IL-37b和IL-37d都含有外顯子4～6，有研究者猜測它們具有生物學功能，而IL-37c和 IL-37e不含有外顯子4，進而無法編碼β三葉草2級構造，研究者則猜測它們不具有生物學功能[4]。

1.2 IL-37來源與分布 IL-37散布在人體許多組織器官中，如有學者研究在人類的大腦、肺、骨髓、子宮、淋巴結、胸腺及睪丸等組織中發現了IL-37的轉錄產物[3，5-7]。還有學者在細胞系中也檢測到IL-37的表達，如THP-1,HPBMC等[8]。另外有些學者則發現在人樹突狀細胞(DC)[9]、自然殺傷細胞(NK細胞)、單核細胞、漿細胞以及淋巴結等組織也有所表達[10]。

1.3 IL-37作用機制 IL-37作用機制到目前還未完全闡釋明確。但研究者發現它主要作為免疫應答的抑制劑以及一種固有炎性反應[11]。

Andre等[12]認為IL-37可能是通過與TGF-β信號通路中的胞內信號蛋白-Smad3結合并形成功能性復合物，從而抑制TLR進而誘導炎性細胞因子的表達。研究主要運用Smad3的抑制物SIS3，并處理RAW細胞后,看到 IL-37b對于炎性細胞因子表達的抑制效被中止,進而也證實 Smad3參與了 IL-37 b的炎癥抑制[13]。Rubtsov等[14]采用免疫熒光觀察，向人肺上皮A549細胞轉染后的FLAG標簽蛋白(FLAG-tagged) IL-37b,發現IL-37b和磷酸化Smad3(p-Smad3)位于同一位置，進而證實了IL-37和Smad3兩者是相互作用的。

Boraschi等[15]研究發現IL-37可以與IL-18BP結合，形成的復合物抑制了IL-18的信號轉導通路，他們進一步推測IL-37通過加強IL-18的天然拮抗劑IL-18BP，從而降低了IL-I8在炎性反應中誘導生成IFN-γ的能力。

Nold等[16]則研究發現IL-37也可以與p38絲裂原活化蛋白激酶(P38aMAPK)結合，而且發現其可以抑制P38aMAPK的活性，從而大大減少了多種促炎因子的分泌。

2 IL-37與疾病

2.1 IL-37與風濕免疫疾病 陳雪芳等[17]將50例類風濕關節炎活動期的患者予潑尼松治療2周，并與30例健康患者作為對照組。最后通過統計學分析發現在治療前，類風濕關節炎患者外周血漿中IL-37呈上調表達，接受潑尼松治療后，IL-37表達水平則下調明顯。而且治療組前后血漿中IL-37的表達水平與IL-6、IL-18、IL-18BP 的程度均有相關性。

研究發現在類風濕關節炎患者滑膜和血清中IL-37的表達上調，而且與 IL-17a、TNF-α及疾病活動性呈正向關系。治療顯效患者的 IL-6、IL-17a和 TNF-α明顯降低，同時IL-37也顯呈降低趨勢[18]。

同樣，在系統性紅斑狼瘡患者血清中IL-37 也有所升高，于此明顯升高的還有IL-18、IL-18BP、IFN-γ和 IL-6；激素治療后，IL-37的表達下降。并且在治療前和治療后，患者 IL-37 均與IL-18、IL-18BP、IFN-γ、IL-6 和 SLEDAI 評分具有相關性[19]。

在椎間盤退變、活動性白塞病這兩種病終，IL-37的降低表達使促炎性細胞因子表達增長，進而介導了疾病的發病[20-21]。

2.2 IL-37與心血管疾病 心力衰竭,簡稱心力衰竭，是指因心室充盈或射血的任何結構或功能受損所致的一組復雜的臨床綜合征[22]，其臨床表現主要是肺循環淤血、體循環淤血、組織灌注不足，患者死亡率較高。研究者將57例心力衰竭患者作為研究組，30例健康體檢人員作為對照組，用 ELISA 測定血漿中各細胞因子 IL-18、IL-18BPa、IL-37 的蛋白水平，經統計學分析發現心力衰竭患者血漿中IL-37蛋白水平相對于對照組明顯升高，并且與左心室射血分數(LVEF)呈負相關，與NYHA心功能分級、血尿酸水平呈正相關，與基礎心臟病、血脂、血肌酐相關性不明顯，故提示IL-37與心力衰竭有關[23]。

而對于動脈粥樣硬化等與其相關性疾病中，有研究發現IL-37可以顯著的抑制促炎性細胞因子的產生及DCs的激活[16]，對于成熟DCs的激活則是T細胞活化以及Th1、Th17細胞因子產生的重要條件之一，而后者介導了動脈粥樣硬化及其相關疾病的發生過程，說明IL-37可以抑制 DCs 的激活從而在動脈粥樣硬化及相關疾病中發揮重要的意義。

2.3 IL-37與肝臟性疾病 Sakai等[24]經研究發現IL-37可以保護肝臟對抗缺血再灌注損害，減輕了肝臟缺血再灌注后而造成的肝細胞損傷及中性粒細胞聚合。

Bulau等[25]將IL-37重組質粒經小鼠尾靜脈高壓注射人肝損傷小鼠模型體內，可以檢測到IL-37表達，并可觀察到治療組IL-4、IL-5、IFN-γ,TNF-α等細胞因子相對于對照組明顯降低，但是24 h后治療組的細胞因子水平相對于對照組改變不明顯，對于肝臟組織病理學、血清肝酶水平在觀察中則一直改善不顯著，由此表明，IL-37是可以抑制肝臟的局部炎性反應，但對與死亡的肝細胞無改善作用。

2.4 IL-37與腫瘤疾病 蔣娟等[26]探討炎癥抑制因子IL-37對宮頸癌HeLa細胞株增殖和凋亡的影響。把載有目的基因的IL-37的過表達載體轉染入體外培養的HeLa細胞(海拉細胞)，經檢測后。發現表達IL-37的HeLa細胞株構建成功。這表明了IL-37可抑制宮頸癌HeLa的增殖并且能夠間接使其凋亡。

Gao等[27]將腺病毒重組IL-37b(AdIL-37b)直接注射到瘤體內，結果發現單次注射有強大的抗炎及抗腫瘤功能，特別是對炎癥相關性腫瘤如宮頸癌、結腸癌等有潛在的抑制作用，故在治療的應用中具有廣闊的遠景。

2.5 IL-37與其他疾病

2.5.1 炎性腸病 Mcnamee等[28]發現IL-37對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的炎癥性腸炎具有保護作用。把野生型小鼠、IL-37轉基因小鼠為研究目標，以疾病評分做對照，研究發現在進展期階段的結腸炎的野生型病情嚴重程度較IL-37轉基因小鼠高50%，其組織學評分也較，IL-37轉基因小鼠重1/3以上。隨著炎性反應的減輕，存在于結腸固有層中的白細胞其聚集程度也相對下降。通常研究發現對腸炎具有保護作用是IL-10，但此研究將IL-10R抗體阻斷后，發現IL-37仍然對結腸炎起到保護作用，由此可知IL-37是調控腸炎的一個關鍵調控因子。

2.5.2 肥胖癥 Moschen等[29]通過對21位肥胖患者進行胃腔鏡用可調節胃束帶手術后進行研究，研究發現減肥后人體皮下脂肪組織中IL-1β mRNA的表達量顯著降低，IL-37的表達量增加；而肝臟中的IL-1β、IL-18、IL-Ra的表達是顯著減少的，但是IL-37的表達量相對。

2.5.3 銀屑病 有研究發現，IL-37在銀屑病的發病過程中具有的免疫抑制的作用[30]。它是下調促炎性細胞因子起作用的。其研究過程主要是用IL-37 質粒轉染人類角質形成細胞系HaCaT(人永生化表皮細胞)，并用M5(復合炎細胞因子) 刺激HaCaT，最終發現IL-37 可以抑制IL-8、IL-6。

2.5.4 支氣管哮喘 有研究者[31]探討IL-37 在支氣管哮喘患者機體內的變化，選取20例健康人作為對照組，選取50例急性發作期的支氣管哮喘患者作為觀察組，同時按照血清IgE水平將這50例患者分為25例IgE 陽性組、25例IgE陰性組，經治療后。測定IL-37 水平及肺功能變化情，經統計學分析最終得出在支氣管哮喘急性發作期的患者血清中IL-37降低，因而在支氣管哮喘的免疫炎癥發病過程中有IL-37介導；且IgE陽性組中IL-37含量明顯降低，表明IL-37 在變態反應誘發哮喘的發病過程有一定的作用；對于肺功能的改變，研究組與IL-37水平變化呈正相關，說明IL-37與該疾病發病嚴重程度具有關聯性；而對于治療后的患者，可發現IL-37明顯升高，相對于對照組則差異無統計學意義，則證實IL-37在該疾病臨床控制上具有抗炎作用。

2.5.5 與休克 在研究失血性休克小鼠模型時，發現IL-37變化和其他炎癥相關細胞因子之間具有一定的關聯性，其與TGF-β1變化保持基本一致，而與TNF-a、IL-6這些致炎性細胞因子則呈負相關，若與TGF-β1比較，小鼠失血性休克時炎癥嚴重性與復蘇治療時的療效IL-37反應更佳[32]。

而針對LPS誘導的內毒素休克中，研究發現hIL-37tg小鼠的肺、腎功能良好，肝臟損傷相對于對照組小鼠明顯減輕，同時內毒素休克的臨床表現在hIL-37tg小鼠中也較弱。此研究也表明 IL-37可以通過抑制DCs的激活這種機制，來減輕內毒素休克中肺、肝、腎的損害[16]。

3 結語

IL-37做為一種新型的抑炎因子，在多種疾病發展過程中具有重要的作用。所以對IL-37生物學結構、功能、受體、信號轉導機制以及與其他免疫調節細胞因子的相互作用等分子機制還有待于進一步的研究，可以為炎癥性疾病的診斷和治療提供新的科學依據及治療方法。

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