氨甲環酸抗纖溶后利伐沙班應用于全髖關節置換術的研究

范亞楠+溫陽陽+李文龍

[摘要] 目的 評價接受全髖關節置換術（THA）患者在氨甲環酸抗纖溶后應用利伐沙班預防靜脈血栓栓塞癥（VTE）的安全性和有效性。 方法 選取2015年3月～2016年9月因股骨頭壞死在河南省洛陽正骨醫院接受THA的60例患者，采取隨機數字表法分為A組（低分子肝素鈣組）與B組（利伐沙班組），每組各30例。兩組患者均在術前靜脈滴注和術后腔內注射氨甲環酸。比較兩組患者失血量、VTE發生率、輸血率、抗凝相關出血事件的發生率和凝血功能。 結果 兩組患者在失血量、輸血率方面的比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組在隨訪期間均未出現癥狀性肺栓塞、深靜脈血栓形成，兩組VTE發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。抗凝相關出血事件中，兩組患者均未出現大出血事件，兩組非大出血事件比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。術后凝血功能檢測顯示，兩組患者凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間與術前相比均在安全范圍內有延長，同一時間點組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 THA患者在氨甲環酸抗纖溶后應用低分子肝素鈣或利伐沙班預防VTE均是安全而有效的。但低分子肝素鈣需要皮下注射、調整劑量；相比而言，利伐沙班的患者接受度和依從性更高，從而保證患者術后藥物預防VTE時間，提高手術安全性。

[關鍵詞] 全髖關節置換術；氨甲環酸；利伐沙班；安全性；有效性

[中圖分類號] R687.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（c）-0084-05

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of Rivaroxaban anticoagulation in the prevention of venous thromboembolism （VTE） after Tranexamic anti-fibrinolysis in total hip arthroplasty （THA） patients. Methods From March 2015 to September 2016， sixty patients with osteonecrosis of femoral head accepted THA in Henan Luoyang Orthopedic Traumatological Hospital were divided into two groups by random number table， with 30 cases in each group. The patients in group A were treated with low molecular weight heparin calcium to prevent VTE， while the patients in group B were treated with Rivaroxaban. In both groups， preoperative intravenous injection and postoperative intracavitary injection of Tranexamic acid were performed. The blood loss volume， the occurrence rates of VTE， blood transfusion and anticoagulation-related bleeding events， and blood coagulation between the two groups were recorded and compared. Results There was no significant difference in blood loss volume and transfusion rate between the two groups （P > 0.05）. During the follow-up， it had no symptomatic pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the both groups， and there was no significant difference in the rate of VTE between the two groups （P > 0.05）. As for anticoagulant bleeding events， major bleeding events were not found in the two groups， and there was no significant difference in non-major bleeding events （P > 0.05）. Postoperative coagulation test showed that the prothrombin time and activated partial thromboplastin time in both groups were longer in the safety range than in the preoperative period， and there was no statistically significant difference between groups at the same time （P > 0.05）. Conclusion The use of low molecular weight heparin calcium or rivaroxaban in the prevention of venous thromboembolism in patients with THA are both safe and effective. However low molecular weight heparin calcium requires subcutaneous injection and dose adjustment. In contrast，patients in Rivaroxaban are more receptive and compliant， which can be ensured that the postoperative drug prevention VTE time and improve surgical safety.endprint

[Key words] Total hip arthroplasty； Tranexamic acid； Rivaroxaban； Safety； Efficacy

全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）目前廣泛應用于終末期股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）、髖關節強直等髖關節相關疾病的治療，該技術效果確切，可以明顯減輕患者疼痛，改善關節活動度，提高生活質量。多項研究證實，THA術前及術中應用氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）可以有效降低失血量[1-4]。然而，接受THA的患者同時又是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的高危人群，術后積極抗凝已得到廣泛認可，利伐沙班作為一種新型的直接Xa因子抑制劑，已被推薦應用于骨科大手術后VTE的預防。而TXA聯合利伐沙班的應用研究相對較少，缺乏臨床意義。因此本研究旨在探索THA患者在TXA抗纖溶后應用利伐沙班的安全性和有效性，為臨床抗凝藥物的應用提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2016年9月河南省洛陽正骨醫院（以下簡稱“我院”）髖部損傷二科因ONFH需行單側THA的患者60例作為研究對象，男39例，女21例；年齡40～69歲，平均（56.29±8.77）歲。將所有患者按隨機數字表法分為A組（低分子肝素鈣組）和B組（利伐沙班組），每組各30例。所有入組患者均簽署臨床研究知情同意書，研究方案提交我院醫學倫理委員會審核并批準通過。納入標準：①確診為ONFH患者，其病情符合國際骨循環研究會ONFH分期Ⅳ期標準[5]；②單側初次行THA；③體重指數（body mass index，BMI），18.5≤BMI<30 kg/m2。排除標準：①有明確的血栓病史；②凝血功能障礙；③術前應用抗凝藥；④患有惡性腫瘤；⑤合并動脈硬化，靜脈曲張等血管疾病；⑥合并嚴重內科疾病或合并肝腎功能不全；⑦對治療藥物過敏；⑧血栓形成高危傾向；⑨近3個月內受到過嚴重創傷或接受過其他部位大手術者。各組患者嚴格按照納入標準和排除標準篩選，兩組患者基礎資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 手術由同一組醫師完成，入路直切口均選擇髖關節外側，切口由同一名醫師且用同一種方法縫合，假體均采用生物型全髖關節。兩組患者均于術前10 min將TXA（生產廠家：重慶萊美藥業股份有限公司；批號：S150156、S160346）100 mL（含藥1 g）靜脈滴注，40～60滴/min，并在切皮前滴注完畢，待皮膚切口縫合完畢后經引流管逆行注入相同規格TXA 100 mL。兩組患者均常規放置同一廠家高負壓吸引器，引流管半環繞股骨頸假體，從TXA注入完畢開始計時到常規關閉3 h后開放引流管，在引流量< 50 mL/24 h時拔管。

1.2.2 抗凝藥的應用 藥物預防根據不同組別選用不同藥物。A組患者：①給藥頻率，在術后12 h及24 h各皮下注射低分子肝素鈣（生產廠家：河北常山生化藥業股份有限公司；批號：F402140911、F402151013）1次，之后每天給藥1次至術后第15天；②給藥劑量，根據體重和術后時間選擇。術后3 d內每次給藥：體重< 50 kg給予0.2 mL，50～< 70 kg給予0.3 mL，≥70 kg給予0.4 mL。術后第4天起每次給藥：體重<50 kg給予0.3 mL，50～< 70 kg給予0.4 mL，≥70 kg給予0.6 mL。B組患者：術后6～12 h內在每小時引流量<30 mL時，給予口服利伐沙班（生產廠家：拜耳醫藥保健股份公司；批號：BXHGAT1）10 mg，最遲應用時間不超過術后12 h，以后按每次10 mg，每天1次，使用至術后15 d。所有患者于術后第1天、第3天、第5天清晨復查血常規及凝血五項。兩組患者在術后抗凝期間因發生出血事件、凝血功能改變時由主管醫師判斷是否停用或替換抗凝藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1失血量 包括術后引流量和總失血量兩個指標。術后引流量待拔管后讀取高負壓引流器刻度后記錄。總失血量根據術后復查血常規回示血細胞比容結果，使用Nadler等[6]提供的公式計算患者血容量，然后通過Gross[7]方程計算總失血量。

1.3.2 VTE發生率 所有患者于術后第7天行雙下肢靜脈彩超檢查，記錄各組患者肌間靜脈血栓、深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發生率。如有疑似發生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的患者，通過螺旋CT確診或排除；遠期效果在術后1個月和3個月通過門診或電話隨訪是否發生癥狀性DVT及PE，如有此類患者，行彩超或CT檢查并記錄結果。

1.3.3 輸血率 輸血指征：①血常規提示血紅蛋白（hae？鄄moglobin，HGB）小于80 g/L的患者，②HGB大于80 g/L 而小于100 g/L 的患者，由同一名醫師評估患者情況后決定是否需要輸血。輸血治療結束后由主管醫師判斷失血是由抗凝藥物還是手術因素引起。

1.3.4 抗凝相關出血事件的發生率 包括術后大失血、鼻出血（需要就醫、干預或持續時間超過5 min）、胃腸道出血、血尿、局部淤血或瘀斑（超出常規出血量）、手術切口處持續的滲出或腫脹、咯血，大出血的定義根據國際血栓與止血學會的非手術患者出血標準定義[8]。由主管醫師判斷是否由抗凝藥物的應用導致該出血事件的發生。

1.3.5 凝血功能變化 所有患者在術后第1天、第3天、第5天行凝血功能檢查，記錄凝血酶原時間（prothro？鄄mbin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）的變化。endprint

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術中和術后血液相關指標比較

兩組患者在手術時間、引流管拔除時間、引流量和總失血量方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；術后輸血方面，兩組患者輸血率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 VTE發生率

兩組患者在治療過程中及術后1個月和術后3個月經門診或電話隨訪中，均未發現疑似有PE或DVT表現。術后7 d行雙下肢靜脈彩超檢查，結果顯示：兩組均無DVT發生，A組3例（10.0%）發生肌間靜脈血栓，B組4例（13.3%），差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.3 抗凝相關出血事件

兩組患者均未發生術后大出血事件，A組6例（20.0%）發生臨床相關非大出血事件（3例淤血或瘀斑，2例刀口滲液，1例關節腫脹），B組5例（16.7%）發生臨床相關非大出血事件（3例淤血或瘀斑，2例關節腫脹），差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.4凝血功能的變化

與術前相比，兩組患者術后應用抗凝藥物后PT、APTT均有所延長，兩組患者的凝血功能改變比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3、4。

3 討論

THA作為公認的骨科大手術之一，控制失血量和抗凝一直是臨床醫師關注的兩大問題。據相關文獻報道，THA圍術期失血量在700～2000 mL，輸血率在16%～37%，大失血伴隨的高輸血率在增加治療風險的同時也加重了患者經濟負擔[9-10]。除了可計量的顯性失血外，THA還存在一定的隱性失血。隱性失血的機理目前尚未完全闡明，但可以肯定的是，手術創傷造成的纖溶反應激活是隱性失血的重要原因。Liu等[11]認為，THA中隱性失血可能占到失血總量的60%。控制纖溶反應不僅是減少隱性失血的重要手段，而且同時也能減少一定量的顯性失血。TXA是一種人工合成的纖溶酶抑制劑，目前TXA在THA手術中的用藥途徑包括經靜脈靜滴[12]、局部應用[13]和聯合[14]3種，均能有效減少出血量，降低輸血率，對患者的快速康復具有積極的促進作用。

THA患者同時又是VTE高風險人群，術后需要積極抗凝治療。中華醫學會骨科學分會于2009年發布《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[15]，系統指導靜脈血栓預防措施。低分子肝素因其方便調整劑量，嚴重并發癥少，一般無需常規血液監測等，成為臨床應用最廣泛的抗凝藥物，且其術后抗凝效果良好。目前文獻報道顯示THA患者在TXA抗纖溶后應用的抗凝藥物也以此為主，并且研究者認為這種治療方案不會增加VTE發生率[16-18]。利伐沙班是一種口服的、具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，通過內源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子，且不需要輔因子發揮活性，在凝血級聯反應中發揮重要作用。相對于低分子肝素需要皮下注射且使用過程中需調整劑量等不便而言，利伐沙班的使用更為簡單便捷。利伐沙班高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量依賴方式延長活化APTT和PT，從而發揮其抗凝作用，也是相關指南中提到的低分子肝素的重要替代藥物[15，19-20]。

本研究提示，A組患者在TXA抗纖溶后應用利伐沙班預防VTE，所有患者未見有PE或DVT發生，僅有10.0%的患者出現肌間靜脈血栓，與B組（13.3%）相比，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩者在術后引流量、總失血量和臨床相關出血事件方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。凝血功能相關指標方面，兩者均使PT、APTT與術前相比有所延長，且同一時間點的組間比較差異無統計學意義，說明THA患者在TXA抗纖溶后序貫應用利伐沙班是可行的。在臨床使用過程中低分子肝素鈣需要肌肉注射，患者出院后的抗凝治療受到限制，部分患者提前出院選擇回家休養，難以有效保證后續抗凝治療，存在深靜脈血栓發生的隱患。利伐沙班以口服為給藥途徑，患者依從性高，且使用過程中無需調整劑量，方便患者出院后繼續抗凝治療，更有利于術后血栓的預防。

綜上所述，通過本次研究認為直接Xa因子抑制劑利伐沙班在THA患者應用TXA抗纖溶后的抗凝治療中是安全、有效的。口服用藥和無需調整劑量等優點使患者接受度更高，從而保證患者術后藥物預防深靜脈血栓時間，提高手術安全性。

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（收稿日期：2017-09-01 本文編輯：李岳澤）endprint