生殖道微生物與生殖健康

謝聰聰 周敬華 齊亞楠 綜述 王樹松* 審校

1.河北省計劃生育科學技術研究院(石家莊，050071)；2.河北醫科大學研究生學院

隨著現代分子生物學技術的快速發展，人們對生命體微生物種群的構成和功能有了越來越深入的認識。微生物種群主要存在于人體體表及外界相通的腔道，如生殖道、口腔、胃腸道等，發揮著許多重要的生理功能，影響人類健康。現將生殖道微生物的研究現狀進行綜述。

1 女性生殖道微生物與生殖健康

女性生殖道是一個開放性的腔道，在此寄居著數量巨大的不同種屬的微生物，是人體非常重要的微生物區，其與女性健康有著密切的關系。健康婦女陰道內正常微生物菌落與宿主、環境之間相互制約、相互協調。

1.1 正常女性生殖道微生物

正常情況下，人體存在大量以細菌為主不致病的微生物群落，這些微生物和人體互利共生。相對于其他部位的微生物構成，生殖道的微生物種類相對簡單。女性陰道微生物體系由陰道內微生物菌群、解剖結構、內分泌調節和免疫調節共同構成的，正常情況下菌群總數可達109/ml，可分離出幾十種微生物，其中數量相對較多的乳酸桿菌屬支配這一復雜的陰道微生物系統[1]。73%的女性陰道微生物以乳酸桿菌為主，在健康女性的陰道排出物標本中分離率高達50%～80%，是陰道正常菌群的優勢菌[2]。許多研究表明，乳酸桿菌分解陰道黏膜上皮內的糖原產生乳酸，維持陰道pH為3.8～4.4，這種酸性環境可有效的抑制其他致病菌的生長繁殖，并且乳酸桿菌可產生乳酸、過氧化氫和細菌素，或者通過和致病菌競爭粘附[3]。乳酸桿菌分泌產生第一信使(細菌調節素)，誘導細胞內第二信使(cAMP，cGMP)，啟動細胞的生理活性，不至于被宿主的免疫系統清除，建立互利共生的關系。乳酸桿菌可產生H2O2促進具有過氧化物酶活性的蛋白抑制劑與H2O2結合或直接通過H2O2抑制致病菌的生長，并且與致病菌競爭養分和競爭對陰道黏膜的占位。例如產生的細菌素會使乳酸桿菌在大量的細菌中有競爭優勢；通過乳酸桿菌細胞壁的磷壁酸和陰道黏膜上皮結合，粘附并占據陰道黏膜表面，形成生物菌膜，并且抗菌肽可分泌免疫球蛋白A，抑制致病菌粘附，起到占位性保護作用。

1.2 影響女性生殖道微生物因素

在女性的一生中，內外部刺激都影響著女性生殖道環境，使微生物菌群持續發生變化。研究證明，女性生殖道微生物受很多因素影響，包括種族、基因、環境和行為因素[4]。其中激素水平的變化是最重要影響因素，如月經期、青春期、妊娠期、絕經期微生物群落會發生明顯的變化[5]。此外生殖道的pH、避孕方式、性生活、性傳播疾病、免疫抑制劑、抗菌藥物、放射線和飲食等均可影響女性生殖道微生物菌群，因此女性正常微生物菌群不能認為是靜止不變的系統，而是一種動態平衡。

1.3 女性生殖道微生物與不孕

近年來，不孕癥發病率呈上升趨勢，大量研究表明，病原微生物是造成不孕的重要原因，對女性生殖系統產生重要和廣泛的影響。有20%～60%女性不孕是由感染引起的，其中最常見病原體是支原體、沙眼衣原體、白假絲酵母菌和淋球菌等，它們與女性不孕、早產、宮內死胎、流產、新生兒死亡等有關[5]。

支原體是一類缺乏細胞壁，呈高度多形體的體積小結構簡單的原核單細胞型微生物，與生殖道感染相關的最常見的支原體有解脲支原體(UU)和人形支原體(MH)[6]。UU最常見的入侵部位是子宮頸，長期的慢性炎癥導致輸卵管積水，通而不暢，阻塞，甚至導致異位妊娠等[7]。UU可導致慢性宮頸炎，對精液的黏稠度、精子活力和精子運動功能有影響，增加了精子的死亡率，降低了精液的整體質量，與卵子結合能力差，并且UU感染與精子膜的抗原相同而導致不孕，UU感染者受孕后存在著胎兒發育不良、畸形、流產、早產和死胎等風險[8]。沙眼衣原體(CT)是一類寄生在細胞內的獨特微生物，體積微小，介于病毒與細菌之間，依賴于宿主細胞獲得能量。機體感染CT后由于臨床上癥狀不明顯或是無癥狀，感染反復遷徙導致子宮頸炎、輸卵管阻塞、慢性盆腔炎等等，引起不孕[9]。

1.4 女性生殖道微生物與不良妊娠結局

妊娠期生殖道菌群失調可引起細菌性陰道病(BV)。生殖道乳酸桿菌極度降低或者缺失，導致陰道菌群失調，清潔度和酸堿度異常，使外源性致病菌侵入，內源性加德納菌、厭氧型及其他菌群大量生長繁殖，菌群多樣性增加，從而導致BV。與BV密切相關的菌屬包括：加德納菌屬、氣球菌屬、棒狀桿菌屬、微細胞菌屬、纖毛菌屬、動彎桿菌屬等。BV患者的陰道分泌物pH值升高，二胺、多胺、IgA蛋白酶、膠原酶、內毒素、IL-1α、IL-8濃度升高，這些酶和有機化合物破壞了宿主的防御機制，促使宮頸和陰道的微生物進入上生殖道[10]。BV菌群失調增加了UU、CT、假絲酵母菌和淋球菌等的感染機率，反之，這些感染也會促進BV的發展，BV可引起子宮內膜炎、盆腔炎、不孕、流產、早產和嬰兒體重低、羊膜絨毛膜炎、胎膜早破等多種并發癥[11]。

1.5 女性生殖道微生物與腫瘤

多項研究表明，生殖道菌群紊亂與宮頸癌或癌前病變發生相關，增加婦科腫瘤的發生風險[3]。乳酸桿菌占主導地位的正常陰道菌群可能對婦科腫瘤具有保護作用及存在潛在的治療效果。研究表明，持續性高危型人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染顯著地增加了子宮頸癌的發生風險[12]。通常，健康女性陰道卷曲乳酸桿菌豐富，而數量增加的惰性乳酸菌多與子宮頸癌合并HPV感染有關。有研究指出，盆腔炎癥是子宮內膜癌發病的危險因素，菌群失調可能通過誘導盆腔慢性炎癥間接誘導子宮內膜癌[13]。

2 男性生殖道微生物與生殖健康

健康的男性生殖道內存在正常的微生物菌群，而且它與宿主、環境之間相互制約，相互協調，動態的共生關系。生殖道菌群失調就會引起一系列的相關疾病。

2.1 男性生殖道微生物與男性前列腺炎

慢性前列腺炎是男性泌尿生殖系統中常見的疾病，它主要通過影響精子的運動或功能、精液的物理和化學性質而導致男性不育。目前，對男性不育的機理研究主要集中在活性氧、免疫機制、鋅缺乏、致病微生物等方面。臨床上將慢性前列腺炎分為感染性和非感染性，非感染性與自身免疫反應有關，感染性主要由革蘭氏陰性大腸埃希菌所致。革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是較常見的致病菌， Bochniarz等[14]認為引起非感染性慢性前列腺炎的最主要的病原菌是凝固酶陰性葡萄球菌 (CNS)中的溶血葡萄球菌與部分表皮葡萄球菌。

2.2 男性生殖道微生物與精液分析

病毒感染被認為是導致男性不育的原因。Amirjannati等[15]將精液中單純皰疹病毒做了研究，并將其與皰疹病毒血清學結果進行比較。結果表明，在精液和血液中單純皰疹病毒的檢出率為12%和3.2%。Al-Busadah 等[16]研究表明在受感染精液樣本中分別檢測出單菌株和混合菌株感染占88%和12%，在混合感染精液樣本中分別檢測出83.3%的支原體和16.7%的布魯氏菌。多項研究表明，臨床上男性不育癥患者精液支原體感染主要為單純性UU感染，二者混合感染次之，單純感染MH則較少[17]。

2.3 生殖道微生物與不育

男性泌尿生殖道細菌感染可誘發多種免疫反應，產生抗精子抗體，干擾精子的分子結構，破壞細胞完整性，從而導致精子生成及成熟障礙。還可通過增加精子畸形率(包括凝集效應) 、降低精子活動力及穿過宮頸的能力，致使精液參數發生改變，從而影響精子的運動能力和質量[18]。還有研究表明生殖道感染會影響男性不育患者的精漿果糖水平，同時也會使精漿中性α-葡萄糖苷酶異常發生率增加[19]。UU感染對精子濃度、前向運動有一定影響，其機制是可導致精母細胞發生空泡化，并抑制曲精管內的精子成熟。CT感染可降低精子參數，使前向運動精子數量及存活率顯著降低。而在導致精子凋亡的過程中發揮主要作用的是CT脂多糖[12]。淋病奈瑟氏菌也可誘導附睪/睪丸炎破壞生殖管道結構并導致阻塞，從而影響男性生育力[20]。加德納菌主要由女性通過性生活傳染給性伴侶，可累及睪丸、附睪及其他附屬性腺，由此可引起一系列男性泌尿生殖道疾病[21]。

3 益生菌在生殖健康中的應用

隨著對生殖道菌群的不斷深入認識，恢復和維持正常菌群組成結構和數量成為新的治療手段。益生菌能夠維持或者重建菌群平衡，有助于緩解多種抗生素的負面作用[22]，建議抗生素和益生菌平行攝入。

3.1 益生菌與女性生殖健康

3.1.1益生菌與BV BV是一種陰道微生物菌群紊亂性疾病，與早產及感染性疾病有關。應用益生菌治療能夠改善陰道微生物菌群的整體結構及組成。有報道，BV甲硝唑治療組臨床治愈率為83.3%，乳桿菌活菌制劑組為88.0%[23]。甲硝唑組只能通過改善陰道微生態平衡，抑制這些細菌的過度生長，而不能改變陰道微生物群落菌群多樣性。以乳酸桿菌為主的陰道菌群不斷恢復，可以重建新的陰道微生態平衡。2010年Ya等[24]進行一項益生菌治療復發性BV的隨機雙盲實驗，將120名復發性BV患者隨機分成益生菌組和安慰劑組(陰道給藥，連續7d，停用7d，再給藥7d)，結果發現，2個月后益生菌組BV的復發率(15.8%)明顯低于安慰劑組(45%)，認為復發性BV患者短期給予益生菌，可減少BV復發率。臨床上對BV患者采用抗生素結合乳酸桿菌治療，6、12個月治愈率分別達到75%和65%，明顯高于單獨使用抗生素組。因此對于BV，增加益生菌重建新的陰道微生物平衡，或者是在用抗生素時聯合益生菌均會有較好的療效。

3.1.2益生菌與念珠菌性陰道炎念珠菌性陰道炎是育齡婦女的常見病癥，其治療困難，預后較差。氟康唑是公認治療念珠菌性陰道炎的常規藥物，但是治療后復發率高達50%。2016年Davar等[25]進行隨機雙盲試驗評估氟康唑結合益生菌治療復發性念珠菌性陰道炎的療效，59例陰道念珠菌感染患者采用氟康唑基礎治療后隨機分為益生菌組和安慰劑組，結果發現6個月后陰道念珠菌感染的復發率分別為7.2%和35.5%。12個月時治愈率分別為89%和70%，且隨訪期間益生菌組念珠菌的陽性培養率(10.3%)明顯低于安慰劑組(38.5%)，認為益生菌聯合氟康唑可以提高念珠菌性陰道炎的治愈率并降低復發風險[26]。2009年陸少顏等[27]對臨床確診為念珠菌性陰道炎患者分別采用微生態療法和常規法進行治療，結果表明，微生態療法組治療后乳酸桿菌計數：“+”者為17%(35/205)、“Ⅱ～Ⅳ”者為72%(148/205) 和“-”者為11%(22/205)，常規組則分別為52%(104/198)、20%(40/198)和27%(54/198)；兩組念珠菌陰道炎復發率分別為為10%(21/205)、43%(86/198)。研究者認為陰道微生態的平衡與念珠菌性陰道炎密切相關，調整陰道微生態的平衡可提高念珠菌陰道炎的療效。

3.1.3益生菌與妊娠并發癥先兆子癇是一種嚴重的妊娠不良結局。有證據表明，孕婦過度炎癥反應是先兆子癇發生的原因之一。Brantsaeter等[28]研究發現，益生菌的攝入可降低先兆子癇的風險，尤其是重度先兆子癇的風險(OR=0.79, 95%CI 0.66～0.96)。益生菌可以抑制革蘭陰性菌脂多糖的表達或產生短鏈脂肪酸，通過抑制炎性因子的產生而減少炎癥反應，進而降低先兆子癇的發生風險。

3.2 益生菌與男性生殖健康

3.2.1益生菌與男性生育力男性生殖系統微生物感染及免疫疾病是導致不育的主要病因。某些病理狀態(包括微生物感染、環境毒素及組織損傷等)可能破壞睪丸免疫平衡，引發感染或自身免疫睪丸炎及附睪炎，可導致男性不育[29]。抗生素是最常用的藥物，然而抗生素對腸道和生殖系統有一定的影響，益生菌有助于緩解多種抗生素對腸道產生的負面作用。Demir等[30]的實驗表明大鼠服用鹽酸環丙沙星10 d后，使得睪丸體積明顯萎縮和精子形成過程明顯受到損害。我們的研究發現，鹽酸環丙沙星小鼠服用益生菌后能夠改善睪丸生精小管的結構，睪丸重量提高，睪丸間質細胞的數量增加，研究表明給衰老的小鼠補充益生菌，小鼠睪丸體積增大，睪酮水平升高[31]。因此，男性生殖系統微生物感染時可在服用抗生素后補充益生菌，以降低抗生素產生的副作用。

3.2.2益生菌與高血脂癥引起的精液質量下降有研究表明，益生菌和富硒益生菌具有降低血脂，提高雄性生育力的作用，保護組織免于脂肪沉積和高脂血癥的損害。通過提升睪酮水平，提高精子指標和降低睪丸組織損害，高血脂治療中添加益生菌、富硒益生菌能顯著緩和高脂血癥引起的有害作用[32]。

綜上所述，生殖道菌群失衡會導致很多疾病的發生。益生菌能夠維持或者重建菌群平衡，可為恢復與維持正常菌群結構和數量提供新的治療手段，科學調整微生態可防治生殖道疾病。