肝內膽汁淤積性肝病的病因與治療

陳小青，王迎春

膽汁淤積是由于炎癥、結石和腫瘤等各種原因引起肝細胞或膽管細胞膽汁生成功能障礙、膽汁分泌受抑制或排泄受阻，膽汁淤積，膽管內壓增高達到一定程度后連接毛細膽管和膽管的Hering壺腹破裂，膽汁逆流入淋巴、血液循環系統而出現的病理現象[1]。

1 定義

廣義的膽汁淤積包括肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內膽汁淤積是指膽汁合成、分泌、排泄障礙原發于肝內；肝外膽汁淤積是由肝內大膽管或肝外膽管器質性或機械性病變所引起。狹義的膽汁淤積僅包括肝內膽汁淤積，也是臨床上較為常用的說法。2015年膽汁淤積性肝病診治共識[2]和2009年EASL臨床實踐指南[3]對于“膽汁淤積性肝病”的定義也特指“肝內膽汁淤積性肝病”，以“ALP＞1.5倍正常上限，且GGT＞3倍正常上限”為該病的診斷標準。此外，特殊膽汁淤積性肝病如進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC）Ⅰ型和Ⅱ型、良性復發性肝內膽汁淤積（BRIC）等，血清GGT可不增高，診斷時需特別留意，以避免漏診和誤診。

2 病因分類與發病機制

引起膽汁淤積的病因較多，常見的病因主要有病毒、藥物、酒精、結石、腫瘤、自身免疫和遺傳代謝等。根據原發疾病的性質可以將肝內膽汁淤積分為良性肝內膽汁淤積和惡性肝內膽汁淤積，良性疾病多見。根據發病部位可分為肝細胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積和混合性膽汁淤積。肝細胞性膽汁淤積的病因主要包括各型病毒性肝炎、酒精或非酒精性肝病、妊娠并發癥、藥物性肝損傷、遺傳、腫瘤、全胃腸外營養等因素。膽管性膽汁淤積是由于免疫相關疾病和遺傳代謝性疾病導致，主要包括自身免疫性肝病、移植物抗宿主病、藥物性膽管病、各種繼發性硬化性膽管炎和膽管壁缺失或發育異常等。肝細胞和膽管均受損害則為混合性膽汁淤積。

肝內膽汁淤積是由于肝細胞功能障礙或者毛細膽管、細膽管和小葉間膽管發生病變或阻塞所導致的膽汁淤積[2，4，5]。肝內膽汁淤積可單獨出現，也可與肝實質損害共存，發病機制目前尚不完全清楚，一般認為膽汁酸轉運排泄障礙可能與鈉離子-?；悄懰峁厕D運肽（NTCP）表達下調[6]、毛細膽管轉運蛋白表達改變、毛細膽管水通道通透性減弱[7]、毛細膽管和肝內膽管功能障礙或阻塞、膽酸代謝異常等有關。

3 治療方法

目前，膽汁淤積性肝病尚無特效的治療方法，病因治療是治療的關鍵。藥物治療可減輕肝臟損害，緩解臨床癥狀。非生物型人工肝等干預性治療方法一般用于出現重度黃疸或嚴重瘙癢經積極內科治療無效時，出現肝衰竭者可以考慮肝移植。有膽道狹窄或梗阻者可行內鏡治療或手術干預，PTCD可用于晚期惡性梗阻性黃疸患者的減黃減壓治療，以延長生命。

3.1 慢性乙型和丙型肝炎所致膽汁淤積的治療 關鍵是抗病毒治療，膽汁淤積明顯者可用熊去氧膽酸（UDCA）或S-腺苷蛋氨酸(SAMe），其退黃效果優于常規保肝治療。UDCA[8]可有效改善慢性肝炎患者血生化指標，但對肝臟的組織學沒有影響。可短程使用腎上腺皮質激素，需排除相關禁忌證，如活動性消化性潰瘍、新近手術、傳染性疾病等。急性肝炎無須特殊治療，大多能自愈，伴有嚴重黃疸者可使用藥物治療。

3.2 感染所致膽汁淤積的治療 最重要的措施是抗感染、清除內毒素血癥，也可考慮在抗感染的基礎上慎用糖皮質激素，但需除外禁忌證。

3.3 酒精性肝病所致膽汁淤積的治療 原則是戒酒和營養支持治療。對于合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用糖皮質激素治療。2010年美國胃腸病學會酒精性肝病診療指南[9]推薦用Maddrey辨別函數（MDF）評估疾病預后，“MDF=4.6×（凝血酶原時間-對照凝血酶原時間）+總膽紅素（mg/dl）”。MDF評分≥32為高風險病死率患者，可慎用腎上腺皮質激素治療；MDF評分＞54患者，使用激素治療的病死率較未使用患者高。此外，腺苷蛋氨酸可以改善肝損傷生化指標，多烯磷脂酰膽堿能防止組織學惡化的趨勢，還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化作用。

3.4 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）所致膽汁淤積的治療 首先應治療原發基礎疾病或伴隨疾病，NAFLD出現膽汁淤積可能提示肝損傷嚴重，伴有膽汁淤積者可選用熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸，法尼醇X核受體激動劑OCA[10]都具有改善肝纖維化的作用，對發展至失代償期肝硬化和肝功能衰竭或有并發癥時，唯一有效的治療方法為肝移植。

3.5 藥物所致膽汁淤積的治療 需立即停用相關藥物，黃疸可在停藥后數周或數月內消退，無需特殊治療。SAMe、UDCA、還原型谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿等能有效改善肝損傷生化指標，對于免疫介導的藥物性肝損傷可選擇使用糖皮質激素。

3.6 自身免疫性疾病所致膽汁淤積的治療 主要包括原發性膽汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性膽管炎（AIC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）3種。UDCA是PBC患者的治療選擇，對提高PBC患者的生存率具有良好的效果，對UDCA治療效果差的患者可考慮重疊AIH的可能。2009年EASL臨床實踐指南[2]建議對無肝硬化的患者可給予熊去氧膽酸聯合苯扎貝特或者布地奈德治療。臨床上，常用UDCA聯合糖皮質激素治療PBC/AIH重疊綜合征患者，免疫抑制劑能否同時使用仍存在爭議。伴隨有瘙癢、黃疸和脂肪瀉的患者可用維生素A、D、K、鈣劑或糖類皮質素。目前，對PSC尚無有效的治療方法，主要針對其并發癥進行對癥治療，膽道狹窄可采用ERCP及內鏡治療，效果差時可考慮外科手術，肝移植是治療終末期PSC患者唯一的方法。

3.7 妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）的治療 目標是緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，延長孕周，降低新生兒死亡率[11]。UDCA可作為治療的一線藥物，可以改善67%～80%ICP患者的瘙癢和血清肝功能指標[12]。SAMe可改善肝生化指標，常用于UDCA標準治療后瘙癢無明顯減輕的患者。地塞米松主要用于促進胎肺成熟，但會影響新生兒的神經系統，因此不作為ICP首選治療。凝血酶原時間延長需及時補充維生素K。在藥物治療的同時，加強胎兒監護，把握時機，及時終止妊娠。

3.8 常用藥物 UDCA是治療膽汁淤積最常用的藥物，也是目前唯一被國內外指南推薦用于治療PBC的藥物，具有利膽、抗纖維化、抗凋亡作用[13]。臨床上，通常用生化指標來評價UDCA的療效。UDCA[8]可有效改善PBC患者血生化指標，緩解肝臟組織學變化，避免治療失敗。去甲熊去氧膽酸（norUDCA）和?；切苋パ跄懰幔═UDCA）[14]等新型膽汁酸治療藥物具有更低的細胞毒性，有望成為治療膽汁淤積性肝病的新選擇；SAMe是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的一種生理活性分子，可用于肝細胞性膽汁淤積、妊娠所致膽汁淤積和藥物性膽汁淤積。SAMe[15]參與磷脂酰膽堿合成,是主要的谷胱甘肽前體和甲基供體，可增加疏水膽汁酸的溶解性，減少活性氧含量，減輕肝細胞毒性作用。SAMe[15，16]通過增加膜磷脂的合成和Na-KATP酶活性，影響肝細胞質膜的成分和流動性，提高激素代謝產物的甲基化，促進膽酸轉運、膽汁排泄。SAMe[3]可以影響多巴胺等神經遞質的代謝,調節患者的焦慮和抑郁情緒。SAMe能促進褪黑素的合成，有效調節慢性疾病患者的睡眠狀態，改善患者疲勞狀態，同時還能降低人體高半胱氨酸水平；奧貝膽酸（OCA）是鵝去氧膽酸的半合成類似物，能夠激活法尼酯X受體（FXR），促進膽汁酸的分泌，抑制膽汁酸的重攝取。OCA常用于對UDCA治療方案應答較差的PBC患者,能有效降低血清ALP和GGT水平，具有良好的抗膽汁淤積作用。OCA會引起瘙癢、疲勞、腹痛、關節痛、影響膽汁流速等不良反應，禁用于肝外膽道梗阻患者。OCA還可有效緩解NAFLD引起的膽汁淤積、逆轉肝纖維化、降低門脈高壓，對膽汁酸的代謝、脂代謝和糖代謝有顯著的調節作用；非諾貝特類藥物可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體α配體（PPARα），誘導膽管側Mdr2的表達[17]，增加膽汁中磷脂比例，減少疏水膽汁酸對膽管的損傷。通過改善線粒體β-氧化，減輕氧化應激和炎癥因子水平，有效降低血清AST、ALT和ALP水平，抑制膽汁酸合成，恢復膽汁酸代謝紊亂狀態，同時可減輕異硫氰酸 α-萘酯（ANIT）誘導的膽汁淤積[18，19]。研究證明[20]在PBC患者，非諾貝特類藥物與UDCA聯用比UDCA單用更有效；中草藥在黃疸的治療中有較好的作用，辨證論治是主要的治療原則。臨床上，常用的有茵陳蒿湯、舒肝寧、降疸湯、半截葉等藥物，具有清熱解毒、利濕退黃，益氣扶正、疏肝利膽等作用。托尼萘酸[21]是由一萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復方制劑，可促進生理性膽汁分泌,抗感染，可有效減輕膽管的炎性水腫,緩解肝內膽汁淤積。目前，中草藥在臨床上已被廣泛應用于肝內膽汁淤積的治療，但具體適應證、作用機制及對膽汁成分的具體影響還有待進一步研究。

4 小結

肝內膽汁淤積性疾病是由多種病因導致的、發病機制復雜的臨床綜合征，在治療時應根據情況選擇個體化治療方法，針對性地給予治療。治療原則以病因治療及對癥治療為關鍵和基礎，藥物治療和干預性治療為輔助。認識各種膽汁淤積性肝病的病因及發病機制有助于多方面尋找更合適的治療方法，更有效地改善膽汁淤積。

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