人工角膜的臨床應用進展

崔雯雯，肖國蓓，龔小娜，黃國富

(1.南昌大學醫學部研究生院2016級，南昌 330006； 2.南昌大學第三附屬醫院眼科，南昌 330008)

早在十八世紀，人們就開始通過角膜移植來治療角膜疾病，從而恢復角膜盲患者的視力。據不完全統計，有高達92.8%的眼外傷患者需要通過角膜手術來挽救殘存視力[1]。然而多年來，角膜移植物的局限性及其帶來的并發癥逐漸顯露出來。人們開始認識到生物性角膜材料并不能為角膜失明提供持久的解決方案。對穿透性角膜移植術后患者的長期隨訪發現，有27%～29%的患者由于角膜內皮損害及移植物免疫排斥等原因導致移植最終失敗[2]。盡管角膜板層外科手術技術和角膜緣干細胞移植技術在不斷改進，但角膜移植片的存活率在自身免疫性疾病、化學損傷和干眼病等疾病中并沒有得到有效提高，因此人工角膜(KPro)應運而生。Iakymenko[3]對Filato研究所1060例KPro植入術后患者進行了長達45年的長期隨訪，發現術后KPro保留率高達93%，說明KPro有著良好的臨床應用前景。本文綜述目前較為廣泛的三種KPro，即波士頓KPro角膜(B-KPro)、AlphaCor KPro及骨-齒型KPro(OOKP)在臨床上的應用。

1 B-KPro

1.1 外形設計與材料

B-KPro以前被稱為“Dohlman-Doane角膜種植體”，是由帶有光學桿的前板及聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料制作的背板共同構成的“領扣”設計,背板中設有8～16個小孔用來維持眼表的濕環境。主要分為波士頓Ⅰ型(B-KPro Ⅰ型)和波士頓Ⅱ型(B-KPro Ⅱ型)，與B-KPro Ⅰ型不同的是，B-KPro Ⅱ型的中央光學桿向前突出1～2 mm，而目前在臨床廣泛使用的主要是B-KPro Ⅰ型[4]。

1.2 適應證

穿透性角膜移植術后失敗、角膜化學傷、皰疹性角膜炎和無虹膜都是B-KPro的適應證。B-KPro Ⅰ 型主要適用于難治性角膜盲以及穿透性角膜移植術后效果極差的患者。有多中心臨床研究[5-7]報道，常規角膜移植失敗是B-KPro Ⅰ型移植最常見的適應證(高達85%～86%)。B-KPro亦被成功地植入到兒童眼中[8-9]，但由于兒童更為強烈的免疫排斥反應，無論是傳統的穿透性角膜移植還是B-KPro移植，其預后效果均欠佳。但是，B-KPro的成功植入還是可以有效地防止剝奪性弱視的形成[8]。

1.3 術后并發癥

1.3.1 干眼癥

眼表干燥是B-KPro術后護理中最重要的挑戰之一，因為它會直接導致眼表愈合不良和潰瘍形成[10-11]。術后佩戴角膜繃帶隱形眼鏡可以顯著改善眼表干燥的情況。除了保護和治療作用之外，KPro手術后佩戴繃帶隱形眼鏡還能進行屈光度數的調整，可以通過定制繃帶隱形眼鏡來進行屈光矯正[12]。盡管繃帶隱形眼鏡有利于改善眼表健康，但是仍需要定期清潔，必要時更換，這樣才可以顯著降低感染的風險。

1.3.2 眼內炎

B-KPro手術植入術后患者眼內炎的發病率約在0～13%[13-15]。由于B-KPro是由非生物材料來替代了眼睛最外層的中央角膜的整個厚度，故而B-KPro 的植入具有長期的感染風險。而眼內炎的發生對患者來說后果是災難性的，它的臨床表現為突發性的眼部疼痛，最終導致視力急劇下降。使用抗生素能夠降低眼內炎的發病率。一旦出現需要立刻局部及眼內注射抗生素干預。

1.3.3 后增殖膜

后增殖膜形成是B-KPro術后最常見的并發癥之一，一項多中心研究[16]發現，感染性角膜炎和無虹膜導致的角膜盲患者進行B-KPro植入術后發生后增殖膜的風險最高。相反，眼部化學傷患者似乎可以減慢后增殖膜的發展，僅有1/3的患者在較長時間后出現后增殖膜。在大多數情況下，及時使用Nd：YAG激光薄膜切除術就可以有效地治療后增殖膜。

1.3.4 眼壓升高與青光眼

KPro治療后最棘手的并發癥之一是青光眼[17]。需要KPro植入的患者基本都是已經患有嚴重的眼部疾病，其中大部分患者甚至已經患有青光眼或極易發生青光眼[18]。然而，這些患者術后的眼壓監測仍然具有挑戰性，因為沒有可靠的檢查工具來評估植入B-KPro術后的眼壓[19]，因此臨床醫生主要依賴主觀指測眼壓，或通過術中放置青光眼引流閥來預防并發癥的發生，但這操作本身也易導致并發癥的發生[17]。

1.3.5 人工角膜溶解

角膜溶解的發生率也很高，約占1.5%～17.0%[20-22]。使用角膜繃帶隱形眼鏡可以進一步減少高風險患者發生角膜溶解的風險，從而防止人工角膜溶解導致的并發癥[16]。

1.3.6 玻璃體視網膜疾病

B-KPro植入后玻璃體視網膜病變也是常見并發癥之一，有高達5%～19%的患者眼部出現視網膜脫離[21,23]，已經有報道表示是可以通過術后進行玻璃體切割手術來挽救出現的并發癥[21]。雖然這種玻璃體視網膜手術效果良好，但通常對視力的改善不大。

綜上所述，雖然B-KPro移植術后可能出現多種并發癥，但不可否認B-KPro在一些嚴重的角膜病變以及一些高風險眼病中的長遠療效是肯定的，有研究[24]表明在植入B-KPro患者術后7年尚能保持有效視力。有學者對兒童植入性B-KPro Ⅰ型術后的11例進行術后隨訪發現，術后有9眼出現后增殖膜，5眼出現角膜溶解，3眼出現感染性角膜炎，3眼出現眼內炎，5眼出現視網膜脫離，5眼視力均低于0.05，5眼失去光感，最終保留的僅有4眼[25]。這項研究提示，B-KPro Ⅰ型移植術，與兒童的長期療效和遠期預后效果相比，其并發癥發生率更高，并且它所帶來的并發癥并不能通過干預手段來達到最佳矯正視力，鑒于這個結果學者[25]不建議在兒童中使用這種手術方式。

2 AlphaCor KPro

2.1 設計外形與材料

AlphaCor于1998年首次植入人眼，由一個中央清晰的光學區域及周邊不透明的裙擺構成，類似于天然角膜形態。它主要由聚2-羥乙基甲基丙烯酸酯(PHEMA)制成，其周邊區域具有相互連接的孔隙，允許與周圍的角膜組織生物整合。它的植入主要分為兩期，Ⅰ期將Alphacor植入角膜板層間，術后用結膜覆蓋角膜表面，2～3個月后進行Ⅱ期手術來暴露人工角膜的光學區[26]。該裝置目前有兩種：AlphaCor-A(用于無晶體患者)和AlphaCor-P(用于有晶體或人工晶體患者)[27-28]。

2.2 適應證

AlphaCor通常適用于淚液分泌充足的眼睛，一般只在視力降至6/60或光感時才使用，并且需要良好的視網膜及視神經功能為基礎。晚期青光眼是一個相對禁忌證，而眼部急性感染期和復發性皰疹的患者移植失敗率較高。

2.3 術后并發癥

在Hicks等[27]的一項回顧性研究中發現，AlphaCor在第一和第二年的隨訪中分別有80%和62%的保留率。Jirásková等[28]曾對15例AlphaCor KPro移植病例進行隨訪發現，第一年KPro存活率為87%，第二年存活率為58%，第三年存活率為42%，其中9例發生角膜基質溶解、3例發生光學柱鏡后表面沉積以及3例發生后增殖膜。盡管該裝置在術后頭幾年能保持較良好的使用狀態，且術后視力也能得到提高，但其視覺效果最終都會受到裝置和眼表污染物沉積的影響，其發生率高達8.4%～20%[28]。

3 OOKP

3.1 外形設計及材料

OOKP為使用自體牙根-牙槽骨復合體(Strampelli-OOKP)、軟骨和脛骨作為KPro裙邊的生物替代品。它的基本原理是用一塊頰黏膜遮蓋眼表組織并通過骨-牙齒-丙烯酸薄膜來替代眼表結構。手術過程主要分為兩個階段，第一階段主要制備牙齒骨片及眼表的重建準備，第二階段是將埋植在眼瞼的牙骨薄片進一步移植到受體角膜[4]。

3.2 適應證

OOKP最常見的手術適應證是嚴重的Stenvens-Johnson綜合征、眼化學燒傷、沙眼和多次角膜移植術后失敗的患者。由于OOKP手術是由自體下頜骨轉換而來，因此并不適合在兒童患者中應用[29-30]。

3.3 術后并發癥

在不同KPro的比較性研究[31]中，OOKP的遠期解剖學形態保留的非常好。Michael等[32]報道，145例OOKP和82例脛骨KPro植入物的10年解剖學形態保留完整率分別為66%和47%。Tan等[29]對OOKP術后病例進行回顧性研究，發現20年的KPro保留完整率平均為81.0%(65%～98%)。OOKP移植術后最常見的并發癥是玻璃體積血(0～52%)，最常見的長期致盲并發癥是青光眼(7%～47%)，并且眼內炎發生率為2%～8%[29]。

3.3.1 青光眼

在Falcinelli等[30-31]的系列研究中，OOKP移植術后青光眼的發生率為10%。口服乙酰唑胺、局部滴用噻嗎心胺滴眼劑以及舌下含服或口服β-受體阻滯劑對降低眼壓有一定的幫助。此外，與其他KPro相似，眼壓的監測難度較大，客觀測量OOKP眼壓的儀器目前還未出現。

3.3.2 玻璃體視網膜疾病

Hughes等[33]報道了英國35例OOKP移植術后患者，玻璃體視網膜并發癥的發生率為23%，其中包括玻璃體積血3例、視網膜脫離3例、眼內炎3例。OOKP植入眼易于發生玻璃體視網膜并發癥，視網膜脫離往往提示嚴重的預后不良。最近的一項研究[34]認為，對OOKP術后發生玻璃體視網膜進行及時干預治療，對維持患者的最佳矯正視力有極大意義。

4 問題與展望

理想的KPro仍有很多問題需要解決。在全層型的KPro中，KPro在眼內需要能夠承受住長期的固定而不脫落，目前已經可以做到。一個理想的KPro上皮需要一個濕環境，而這一點目前尚未實現[35]。同時，患者的術前病因診斷與KPro術后的預后有顯著差異，Stenvens-Johnson綜合征患者KPro植入術后較眼化學傷、眼類天皰瘡相比術后療效最差[36]。B-KPro Ⅰ型和OOKP是兩種不同的KPro，但都已在臨床中成功應用。與OOKP相比，B-KPro Ⅰ型移植手術在技術上較容易掌握，但其后續記錄較少；而與此同時，OOKP已經取得了遠期的成功，是“金標準KPro”。雖然在老年人和患有口腔黏膜疾病的患者中，缺乏合適的牙齒已經成為限制許多需要進行OOKP移植手術的患者的主要原因，但Charoenrook等[37]報道，使用脛骨制造的脛骨KPro患者，有超過一半以上患者在術后10年發現仍有效地保留了KPro，并且其中有1/5的患者的視力達0.05以上。Hoffart等[38]報道了2例使用自體耳廓耳蝸軟骨移植(ACCG)的一種新方法，并對2例患者進行了15個月隨訪，沒有發現明顯的并發癥，但其遠期療效仍需要長期和大樣本的研究。

總之，KPro植入術后患者需要終身隨訪。同時，為適當的患者選擇正確的移植材料，適當考慮眼底情況，積極預防并及時干預并發癥的發生，對于患者最終獲得最佳視力都是至關重要的。盡管如此，由于手術方式以及不同的人工材料的限制，并發癥的發生都是難以避免的。雖然PMMA已經在很大程度上解決了KPro的穩定性和生物兼容光學元件的需求，但我人們預計，隨著生物材料學和眼科顯微手術技術的快速發展，KPro的成功率及其可行性將會得到持續性提高。