Hedgehog信號通路與頭頸部腫瘤的關系研究進展

胡明斌(綜述)，陳少卿(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部2016級； b.第一附屬醫院腫瘤科，南昌 330006)

在當今世界范圍內，頭頸部腫瘤發病率在惡性腫瘤中位居第6位[1]。因此，了解頭頸部腫瘤的發生發展機制對腫瘤治療有重要意義。自20世紀80年代發現Hedgehog(Hh)信號通路以來，有研究[2-4]發現其在多種腫瘤組織中有激活的現象，并與腫瘤的發生發展、侵襲及轉移密切相關。有研究[5]表明，Hh信號通路在頭頸部鱗狀細胞癌腫瘤組織中存在異常活化，并發揮重要作用。因此，深入了解Hh信號通路與頭頸部腫瘤的關系，對揭示頭頸部腫瘤的發生發展過程具有重要的意義。筆者就Hh信號通路與頭頸部腫瘤的關系研究進展作一綜述。

1 Hh信號通路的構成

Hh基因是1980年Nusslein等在研究果蠅的基因突變時發現的，其中有sonic hedgehog(SHh)、indian hedgehog(IHh)及deserthedgehog(DHh)3種同源基因，分別編碼SHh、Ihh及DHh蛋白[6]。此后研究發現了Hh信號通路的其他成員，包括跨膜蛋白受體Ptched(Ptch)和Smoothened(Smo)及Hh信號復合體(HSC)。

2 Hh信號通路的激活

當Hh蛋白缺失時，Ptch與Smo結合形成復合物，對Smo產生抑制作用，阻止下游基因的轉錄；當有活性的Hh蛋白存在時，Hh與Ptch結合，Ptch對Smo的抑制作用解除，信號下傳引起Cos2和Fu的過度磷酸化，激活轉錄因子Gli家族(Gli1、Gli2、Gli3)，隨后Gli以全長形式進入細胞核激活下游靶基因的轉錄，進而引起細胞的生物學特性發生改變。除此經典的激活途徑外，目前還有另一種非經典激活模式，包括K-ras在內的多個信號通路越過了Hh配體，直接引起Gli的失衡，開啟下游靶基因的轉錄，從而激活了Hh通路，如Deng等[7]在胰腺導管細胞中通過運用SOX-9抑制B-TrCP介導蛋白的降解，提高了Gli在細胞核內的表達，而Ke等[8]通過研究卵巢癌上皮細胞-間充質細胞轉換(EMT)過程，發現PI3K/AKT信號通路的激活，也可以明顯提升Gli1蛋白在卵巢癌細胞中的表達。上述兩條激活途徑也提示在不同腫瘤中Hh信號通路的激活及產生的作用機制不盡相同。

3 Hh信號通路與腫瘤

有研究[9-11]證實，Hh信號通路的異常激活參與皮膚、乳腺、肺、大腦、前列腺和消化道等多種惡性腫瘤的發生，針對該通路成員為靶點，以阻斷該信號傳遞而治療某些腫瘤已取得了滿意的效果。Hh信號通路的過度激活與多種腫瘤的發生、增殖有密切的聯系，并參與了腫瘤發生的多個環節。

4 Hh通路與頭頸部腫瘤

在頭頸部腫瘤中Hh信號通路活化異常、Hh通路分子的異常表達與頭頸部腫瘤的發生發展有密切的關系，且Hh信號通路參與細胞周期調節、細胞增殖和凋亡調控、腫瘤侵襲、轉移等多個環節。

4.1 Hh信號通路在頭頸部腫瘤中的表達

程志芬等[12]通過利用Hh信號通路特異性抑制劑——環巴胺(Cyclopamine)處理人舌鱗狀細胞癌Tca8113細胞株，并通過MTT、RT-PCR和Western Blot等方法證明了Cyclopamine可以抑制Tca8113細胞的生長及細胞增殖，明顯降低Smo mRNA及蛋白的表達，Hh信號通路可能在舌鱗狀細胞癌的發生發展、細胞增殖及轉移、侵襲中起重要作用。Srinath等[5]在對比正?？谇火つぁ⒖谇簧掀ぎ惓Ｔ錾案摺⒅?、低分化的口腔鱗狀細胞癌等各50例標本時，通過免疫組織化學分析SHh蛋白的表達，發現SHh信號與口腔鱗狀細胞癌和口腔上皮異常增生的病理參數明顯相關，SHh信號分子在口腔鱗狀細胞癌中呈高表達，其表達主要在上皮細胞胞質中。Shimo等[13]通過分析岡山大學附屬醫院2000—2010年手術切除的牙齦鱗狀細胞癌下頜骨患者的標本發現，SHh在侵入下頜骨骨基質的腫瘤細胞中呈高表達，Ptch蛋白及Glil基因在下頜骨的破骨細胞及主細胞中均呈高表達。姚利等[14]通過免疫組織化學對比鼻咽癌組織標本及鼻咽慢性炎癥組織標本中的Glil表達水平，發現鼻咽癌組織中Gli1表達水平較鼻咽慢性炎癥組織顯著升高(P<0.05)，提示Hh通路與鼻咽癌有密切的關系。沈冰等[15]采用免疫組織化學EnVision兩步法檢測鼻咽癌組織及正常鼻咽黏膜組織中SHh、Ptch1蛋白的表達水平，發現鼻咽癌組織中SHh、Ptch1蛋白表達水平均明顯高于正常鼻咽黏膜組織(均P<0.05)，從而認為Hh通路在鼻咽癌的發生中扮演著重要的角色。

4.2 Hh信號通路與頭頸部腫瘤的侵襲、轉移

姚利等[14]研究發現，在鼻咽癌患者中有頸淋巴結轉移的G1i1表達率明顯高于無頸淋巴結轉移(P<0.05)，說明G1i1表達促進了鼻咽癌的頸淋巴結轉移。沈冰等[15]研究發現，SHh表達與鼻咽癌患者淋巴結轉移、臨床分期相關，而與腫瘤侵襲、遠處轉移、患者年齡及性別無明顯的相關性；Hh通路的Ptch1蛋白表達與腫瘤及淋巴結的侵襲、轉移無明顯的相關性。Kuroda等[16]研究表明，運用Hh通路抑制劑——環靶明可以抑制大鼠腫瘤血管內皮細胞增殖和遷移，降低口腔鱗癌腫瘤的增殖、侵襲。姚利等[17]通過免疫組織化學方法發現鼻咽癌組織中Shh蛋白表達率與鼻咽癌臨床T分期、頸淋巴結轉移均有關。Honami等[18]研究表明，降低SHh表達，可以抑制腫瘤生長，減少骨質的破壞。孫國文等[19]通過免疫組織化學方法發現舌癌患者的Ptch、Smo、Gli1蛋白表達與患者年齡、性別均無關，而與舌癌組織學分級、臨床分期均有關。Ptch、Smo蛋白表達與淋巴結轉移有顯著的相關性(P<0.05)，而Gli1蛋白表達與淋巴結轉移無明顯的相關性(P>0.05)。

4.3 Hh信號通路與頭頸部腫瘤的治療

Hh信號通路的異常激活與頭頸部腫瘤的發生發展密切相關，因此針對Hh通路的抗腫瘤研究已成為目前研究的熱點。Enzenhofer等[20]研究發現，Hh信號通路中Glil1、Glil2基因高表達可以顯著改善人乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性的頭頸部鱗癌患者的術后及放療后總生存率，其中Glil2基因的高表達即可以顯著延長無病生存率，又可以增加總生存率。Gan等[21]研究發現，Hh能夠增加頭頸部鱗癌對放療的抵抗，且采用Hh信號通路的抑制劑——環靶明能夠抑制Gli1因子的活化，增加頭頸部鱗癌對放療的敏感性。Bowles等[22]采用西妥昔單抗和Hh抑制劑——IPI-926治療復發性/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌，發現腫瘤的收縮與其無進展生存期及治療期間腫瘤內ErbB和HhP基因表達下調相關。上述相關研究均在一定程度上說明了Hh信號通路能夠影響頭頸部鱗狀細胞癌患者手術或者放療的預后，可能為其預后的重要標記物，為研究Hh信號通路的藥物提供了依據。

5 結語

Hh信號通路的異常激活在多種癌癥的發生發展過程中都有參與，Hh信號通路與頭頸部惡性腫瘤發生發展及預后也關系密切，在頭頸部腫瘤的侵襲及轉移過程中扮演著重要角色。相信，隨著對Hh信號通路的組成及分子作用機制和信號轉導途徑更深入的了解，可為頭頸部腫瘤的發病機制研究、靶向治療及預后評估提供新的思路。