同型半胱氨酸水平與阿爾茨海默病相關性的研究進展

阿爾茨海默病(AD)是一種在老年人群中常見的慢性、進行性以認知功能障礙為主要表現的中樞神經系統退行性疾病,是老年癡呆最常見的類型。多項流行病學研究表明同型半胱氨酸(Hcy)不僅是冠狀動脈疾病、腦梗死、心血管病以及外周血管疾病的獨立危險因素[1],高Hcy血癥也可以通過誘導腦血管病變影響大腦認知功能,與AD的發生密切相關,是AD發生的一個重要的獨立危險因素,并且血漿Hcy水平與疾病嚴重程度呈正相關[2-3],本文就Hcy與AD的相關性作一綜述。

1 Hcy的生化特點

一般健康成人體內Hcy的合成與分解處于一個動態平衡,血漿Hcy濃度維持在5～15μmol/L,當血漿Hcy濃度>15μmol/L時即為高Hcy血癥,根據血漿Hcy濃度升高的程度將高Hcy血癥分為輕度(15～30μmol/L)、中度(30～100μmol/L)、重度(>100μmol/L)高Hcy血癥。

2 Hcy與AD相關性的研究

Bell等[4]研究發現，血漿Hcy水平與抑郁癥病人的認知功能呈負相關,Hcy通過氧化應激等途徑損害病人認知功能,目前Hcy已成為人們廣泛關注的熱點氨基酸。大量研究表明,人體血漿高Hcy水平是多種心血管疾病及神經系統病變的危險因素,尤其對大腦的認知功能有很大影響[5-6]。Seshadri等[7]通過前瞻性研究發現血漿中Hcy水平與AD的發生有關,血漿中Hcy水平升高2倍以上即為AD的獨立危險因素。AD病人血漿Hcy水平明顯高于健康對照組[8],通過人為干預增加AD病人血漿葉酸、維生素B12水平,其認知功能下降速率較前減慢,尤其對于輕度高Hcy血癥病人效果顯著[9],說明葉酸和維生素B12可通過降低血漿Hcy水平改善AD病人病情,對臨床治療具有重要意義。

3 Hcy誘導AD發生的可能機制

3.1 損傷血管內皮 Hcy對血管內皮細胞的毒性作用表現為Hcy使谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶活性降低,脂質過氧化產物和氧自由基產生增加,抑制血管內皮細胞分解過氧化氫,降低內皮細胞抗氧化能力,減弱內皮依賴性血管舒張反應,破壞血管內皮細胞骨架結構,導致內皮細胞功能障礙;Hcy通過氧化產生過氧化氫和超氧陰離子等活性氧,一方面使一氧化氮的生成減少和生物利用度降低,引起血管舒縮功能紊亂,另一方面氧化低密度脂蛋白膽固醇,增加泡沫細胞,使血管內壁增厚;Hcy還可通過誘導內皮細胞產生和激活促凝血因子,使血小板黏附、聚集,血液高凝,進而促進血栓形成。Hcy損傷血管內皮對微循環有一定的影響,使大腦血流灌注不足,阻礙葡萄糖和氧氣的運輸,影響神經細胞生物合成以及突觸神經遞質的傳遞,Hcy通過上述機制影響神經系統血液供應,損傷大腦認知功能,并引起AD病理性病變。

3.2 對神經元的氧化應激損傷 氧化損傷在AD的發生中具有重要作用,Hcy通過抑制谷胱甘肽過氧化物酶活性,減少組織中各類維生素的含量,從而降低組織的抗氧化能力。Oulhaj 等[10]研究結果顯示Hcy可通過引起甲硫氨酸氧化應激從而影響AD。細胞內氧化還原電位調節Hcy在細胞內的代謝,Hcy通過氧化破壞細胞內氧化還原電位,氧化損傷細胞。血漿高Hcy水平能加強氧化應激,損傷DNA,誘導細胞凋亡和細胞毒性。Hcy本身的巰基即可引起氧化損傷,產生過氧化氫等活性氧,使神經細胞處于氧化損傷狀態。血漿中高水平的Hcy還可抑制神經細胞內的甲基化反應,引起DNA損傷,誘導神經細胞凋亡。

3.3 加強β-淀粉樣蛋白(Aβ)的神經毒作用 Aβ沉積形成的老年斑是AD的特征性病理改變之一,參與AD的發生發展。AD動物模型研究顯示,Hcy與腦內Aβ水平顯著相關,Aβ的精氨酸上胍基能與Hcy本身所含的巰基結合,促進Aβ的折疊、聚集及沉積。Miwa 等[11]研究發現Hcy能誘導Aβ前體蛋白裂解酶的基因表達,從而加重其神經毒性。Hcy不僅可引起海馬神經元的凋亡,還可加強Aβ的神經毒性作用。Aβ與Hcy協同作用可引起神經元的不可逆性氧化損傷,其機制是高水平的Hcy導致S-腺苷甲硫氨酸(SAM)缺乏,甲基供體減少,胸腺嘧啶和嘌呤修復DNA損傷的能力減弱,神經細胞對Aβ所致細胞死亡更敏感,造成不可逆的損傷甚至引起細胞死亡[12]。

3.4 磷酸化tau蛋白 tau蛋白是細胞內的一種微管相關蛋白,能促進微管蛋白聚合,穩定微管結構,維持神經元的正常功能。各種原因引起tau蛋白過度磷酸化會影響tau蛋白的正常生理功能,神經元骨架微管蛋白的穩定性被破壞,使tau蛋白相互纏繞,并沉積在神經元胞漿中,形成神經元纖維纏結,是AD的特征性病理改變之一,在AD的發生發展中具有重要作用。Hcy一方面通過細胞內N-甲基-D-天冬氨酸受體引起細胞內鈣離子超載,使tau蛋白過度磷酸化；另一方面高水平的Hcy會引起SAM減少,進而引起蛋白磷酸酶活性降低,抑制tau蛋白去磷酸化。

綜上所述,血漿Hcy水平與AD的發生發展密切相關,亦與AD病人認知功能減退程度存在一定的相關性,Hcy是AD發生的一個獨立危險因素。Hcy通過損傷血管內皮、氧化應激損傷神經元、加強Aβ的神經毒作用以及磷酸化tau蛋白等途徑在AD發生發展的各個環節發揮作用。Hcy與AD相關性的研究為AD的早期診斷以及評估病情提供重要參考依據。臨床上通過定期檢查血漿Hcy水平對判斷AD病人的病情具有重要意義。