HER-2陽性乳腺癌輔助治療的研究進展

黃春梅(綜述)，周 凱(審校)

(1.南昌大學研究生院醫學部2015級； 2.江西省人民醫院二部普外科，南昌 330006)

隨著對乳腺癌分子機制的深入研究，出現了針對不同分子分型的輔助治療策略，在規范化/多學科綜合治療模式的基礎上，倡導個體化治療。有研究[1]表明，15%～20%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達陽性，對HER-2表達陽性的患者使用抗HER-2藥物可以得到較大的獲益。HER-2檢測結果可以作為針對HER-2行靶向治療的理論依據，并且對內分泌治療、化療方案的選擇及預后評估有一定的指導作用[2]。近年來，除了曲妥珠單抗(H)，其他抗HER-2靶向藥物，如帕妥珠單抗(P)、拉帕替尼(L)、曲妥珠單抗(T)-DM1等對乳腺癌治療也有一定的獲益。另外，除了不同靶點的抗HER-2靶曲妥珠單抗向藥物的開發外，臨床研究更加注重不同機制靶向藥物的聯合治療，如雙靶向藥物與內分泌聯合治療、雙靶向藥物與化療藥物聯合治療等，這些綜合治療未來有可能改變HER-2陽性乳腺癌的治療策略。筆者就HER-2陽性乳腺癌輔助治療的研究進展作一綜述。

1 HER-2陽性的標準檢測及判斷標準

1)HER-2的標準檢測方法有免疫組織化學(IHC)和瑩光原位雜交(FISH)方法。2)根據2013 版的《ASCO/CAP 乳腺癌 HER-2 檢測指南》[1]，HER-2的IHC檢測判斷標準是：當IHC檢測為IHC3+時，HER-2陽性；當IHC檢測為IHC2+時，結果不明確，必須使用ISH檢測(若為同一標本)，也可以使用IHC或ISH 進行新的檢測(若為新標本)；當IHC檢測為IHC 0、1+時，HER-2陰性。HER-2的FISH 檢測判斷標準主要通過HER-2/CEP17 以及平均HER-2 拷貝數/細胞來判定，即單探針(HER-2 基因平均拷貝數≥6.0 個信號/每個細胞核)、雙探針(HER-2/CEP17≥2.0，HER-2 基因平均拷貝數≥4.0 個信號/每個細胞核；HER-2/CEP17≥2.0，HER-2 基因平均拷貝數<4.0個信號/每個細胞核；HER-2/CEP17<2.0，HER-2 基因平均拷貝數≥6.0 個信號/每個細胞核)，HER-2陽性；單探針(HER-2 基因平均拷貝數≥4.0個，<6.0個信號/每個細胞核)、雙探針(HER-2/CEP17<2.0，HER-2基因平均拷貝數≥4.0 個，<6.0個信號/每個細胞核)，HER-2不確定性；單探針(HER-2 基因平均拷貝數<4.0個信號/每個細胞核)、雙探針(HER-2/CEP17<2.0，HER-2 基因平均拷貝數<4.0個信號/每個細胞核)，HER-2陰性。

2 HER-2陽性乳腺癌的輔助治療

2.1 曲妥珠單抗(H)

H是第一個用來治療HER-2陽性乳腺癌患者的人源化單克隆抗體。有研究[3-4]顯示，在HER-2陽性乳腺癌治療中，H作為單藥治療以及聯合標準化療或在標準化療后使用，均可提高反應率、無病生存期(DFS)和總生存期(OS)。國內外乳腺癌治療指南均推薦H作為 HER-2 陽性乳腺癌輔助治療的標準方案[5]。目前，有研究[6]認為H輔助治療的標準時間是1年，延長或縮短P的治療時間均不是最佳選擇。對于 HER-2 陽性乳腺癌無心臟高危因素的、淋巴結有轉移的或有較高復發風險的患者，應首選蒽環類序貫H與紫杉類藥物聯合治療，如[多柔比星(A)][環磷酰胺(C)]-多西他賽H、AC-PH；對于 HER-2 陽性乳腺癌有心臟毒性隱患的患者，T[卡鉑(Cb)]H方案更適用；對于不能耐受化療、激素受體陽性、HER-2陽性老年乳腺癌患者，則推薦H聯合內分泌治療。有研究[7]顯示，與單藥阿那曲唑(ANA)組相比，H組聯合ANA組中位無進展生存期(PFS)長(4.8個月比2.4個月，P=0.0016)，中位OS長(28.5個月比23.9個月，P=0.325)。2017 年 St.Gallen 乳腺癌會議投票提出了TCH 方案，在淋巴結陰性、中低風險的HER-2 陽性乳腺癌患者中是一個比較好的輔助化療方案[8]。

在新輔助治療方面，較單純新輔助化療，H聯合新輔助化療更能提高病理完全緩解率(pCR)[9]。有文獻[10-11]報道，將235 例局部晚期或炎性乳腺癌患者隨機分為新輔助化療聯合H與單用新輔助化療2組，結果顯示，與單用新輔助化療組比較，新輔助化療聯合H組顯著提高 3 年無事件生存率(EFS)(71% 比56%，P=0.013)，并提高pCR(38%比19%，P=0.001)，并且短期內未發生心臟毒副反應 。

2.2 帕妥珠單抗(P)

P也是一種人源化的單克隆抗體，與H結合的區域不同，兩者聯合使用可產生協同效應。對HER-2陽性晚期乳腺癌患者以及一線應用H化療出現疾病進展的轉移性乳腺癌患者，可考慮加用P。有研究[12-13]顯示，與H+多西他賽組比較，接受多西他賽+H+P(多西他賽HP)組的HER2+轉移性乳腺癌患者PFS和OS明顯改善。有文獻[14]報道，將4805例HER2陽性的早期乳腺癌患者隨機分為傳統化療聯合H和傳統化療聯合H、P 2組，隨訪3年的中期分析顯示，傳統化療聯合H、P組的患者無浸潤性腫瘤復發生存率(iDFS)高于傳統化療組聯合H(92%比90.2%)。

2.3 拉帕替尼(L)

L是另一種能同時抑制HER-1和HER-2兩種受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可透過血-腦屏障，對乳腺癌腦轉移患者有明顯療效。有文獻[15]報道，對于既往曾接受過蒽環類藥物、紫杉類藥物和H治療的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，隨機分為單藥卡培他濱組和L聯合卡培他濱組，最后2組的中位腫瘤進展時間(TTP)分別為19.7、36.9周，腦轉移的發生明顯減少，明顯延長PFS。根據 2016 年美國國家癌癥綜合網(NCCN)乳腺癌治療指南[16]，L聯合卡培他濱可以用于H治療失敗的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者。L不局限于聯合卡培他濱，其聯合長春瑞濱或吉西他濱等化療藥物也具有較好的療效[17]。除與化療藥物聯合外，兩種靶向治療藥物的聯合也顯示出優勢。有研究[18]顯示，與單藥H相比，采用H聯合L治療H治療失敗的HER-2陽性晚期乳腺癌，能明顯改善患者的預后。在新輔助治療方面，雙靶向藥物聯合化療較單靶向藥物聯合化療pCR明顯提高，提示雙靶向藥物聯合化療較單靶向藥物聯合化療也顯現出了優勢[19]。有研究[20-21]顯示，與H(pCR為 29.5%) 或L(pCR 為24.7%)聯合化療相比，L和H聯合化療在新輔助治療中獲得更高的pCR(51.3%)。對于HER-2陽性乳腺癌患者，L聯合內分泌治療也有一定的療效。有文獻[22]報道，將1286例HER-2陽性乳腺癌患者隨機分為來曲唑組和L聯合來曲唑組，結果顯示，L聯合來曲唑組、來曲唑組中位PFS分別為 8.2、3.0個月，總緩解率(ORR)分別為28%、15%，臨床受益率(CBR)分別為48%、29%，OS分別為 33.3、32.3 個月。

2.4 曲妥珠單抗-DM1(T-DM1)

T-DM1是新型抗體-藥物耦聯物，由抗微管藥物 DM1連接到H上，具有H類似的生物活性，并能特異性地將強抗微管藥物DM1釋放到HER-2過表達的腫瘤細胞中[23-24]。有研究[25]顯示，將978例既往接受紫杉醇和H治療失敗的HER-2陽性轉移性乳腺癌患者隨機分為單藥T-DM1組和L聯合卡培他濱組，結果表明，單藥T-DM1治療較L聯合卡培他濱顯著降低患者疾病進展風險和死亡風險，中位PFS和OS均有顯著延長，3 級以上不良反應發生率也較低。2016年全美癌癥研究協會公布的I-SPY2研究[26]顯示，對HER-2陽性乳腺癌患者進行新輔助治療時，T-DM1聯合P的CPR優于紫杉醇聯合H。

3 小結

越來越多的以HER-2 為靶點的乳腺癌分子靶向治療藥物進入研發和臨床應用中，并改善了 HER-2 陽性乳腺癌患者的預后，但化療藥物與靶向藥物聯合以及靶向藥物間相互聯合的安全性、有效性還需要大量的臨床試驗去證實。同時，靶向藥物單藥使用療效低、價格昂貴、耐藥性的這些問題也亟待解決。雖然治療HER-2陽性乳腺癌患者的道路充滿挑戰，但隨著新靶點的發現及多靶向藥物的研究，必將引領HER-2陽性乳腺癌治療步入個性化、精準化時代。