糖尿病性肝病診治進展

楊彥綜述，王煊審校

糖尿病患病率高、危害大。最新的流行病學調查顯示，我國18歲以上成人中糖尿病的患病率高達11.6%，糖尿病前期的患病率高達50.1%[1]。糖尿病可造成視網膜、腎臟、心腦血管和神經系統等多器官系統損傷。肝臟作為人體糖代謝的重要器官，在糖尿病時亦容易受損。由糖尿病所致的肝臟疾病稱為糖尿病性肝病(diabetic Hepatopathy)。目前，對于糖尿病性肝病的認識相對匱乏。

糖尿病患者容易患肝臟疾病。研究顯示，糖尿病患者肝酶異常率為2～24%，合并肝硬化率為30%，肝癌發生風險增高4倍[2]。糖尿病是隱源性肝硬化最常見的原因，是肝移植的第3位原因[2]。新診斷糖尿病患者即可出現肝臟損傷。有數據顯示，新診斷糖尿病患者肝臟疾病的患病風險較普通人群增加1.77倍[3]。肝臟疾病的出現增加了糖尿病患者的不良預后。Verona糖尿病研究顯示，肝硬化是糖尿病患者的第4位死亡原因，4.4-12.5%的糖尿病相關死亡由肝硬化引起[4]。

非酒精性脂肪性肝病（non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是2型糖尿病相關性肝病最常見的類型。2型糖尿病患者患NAFLD的風險增高3.5倍，發生率為10%～100%[2，5～7]，NAFLD亦可見于1型糖尿病患者[5]。另一種相對少見的糖尿病性肝病為糖原性肝病（glycogenic Hepatopathy，GH），多見于1型糖尿病患者，偶見于2型糖尿病患者。

1 NAFLD

1.1 臨床特點 NAFLD的整個病程進展階段，包括非酒精性單純性脂肪肝、NASH、肝硬化、肝細胞癌，均可在糖尿病患者中出現。患者可無任何臨床癥狀，可有疲勞、乏力、肝區不適、腹部隱痛、腹脹等表現。查體可有肝臟腫大，部分患者可合并黑棘皮表現。輔助檢查可有肝功能異常，包括ALT、AST輕中度升高，其中AST/ALT<1有特征性意義，但隨著肝臟纖維化程度增高，AST/ALT比值上升。ALP、γ-GT輕度升高，嚴重的NALFD患者可合并高膽紅素、低蛋白及凝血酶原時間延長。超聲是診斷NALFD的首選方法[8]。NALFD的超聲下表現為肝近場回聲較腎回聲彌漫性增強，呈現“明亮肝”，遠場回聲衰減，肝內管道顯示不清。CT下表現為肝臟呈低密度改變，肝/脾CT值之比＜1.0。MRI可高效評估肝臟脂肪浸潤程度，能發現面積僅5.56%的肝細胞脂肪樣變[9]。歐洲NAFLD指南采用1H磁共振質譜分析（1H-MRS）或定量脂肪/水選擇性磁共振成像（MRI）下肝臟脂肪含量大于5.6%作為NAFLD的診斷切點[8]。FibroScan能夠診斷10%以上的脂肪變，是國際各指南推薦的無創肝臟脂肪定量檢測方法。NAFLD的診斷通常為臨床診斷，包括臨床表現、AST/ALT<1、影像學提示脂肪肝或無法解釋的肝腫大。肝活檢是金標準。診斷需排除其他原因引起的肝損傷，包括酒精性肝病、嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝豆狀核變性等。

1.2 病理特點[10，11]脂肪樣變性：肝脂肪樣變性是糖尿病性肝病重要的病理學特點。肝腺泡3區可見大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪樣變，伴或不伴有肝細胞氣球樣變。Kupffer細胞內可見脂肪滴沉積。脂肪樣變性或異常的脂質沉積可呈局灶或彌散分布，有時可致脂肪性肉芽腫形成；Mallory-Denk：小體 Mallory-Denk小體是肝細胞胞漿中圓形或者不規則形的玻璃樣物質，是糖尿病性肝病的典型表現；肝糖原沉積：肝細胞質和細胞核內均可出現糖原沉積，可見細胞核內糖原空洞；間質纖維化增殖：主要集中于中心靜脈區，是糖尿病性肝病的又一典型特點。繼發于2型糖尿病的NAFLD肝纖維化開始主要集中于中央靜脈和肝血竇，隨著病情進展逐漸蔓延至匯管區，最終導致肝硬化；炎性細胞浸潤：小葉或門脈區可見包括單核細胞和中性粒細胞在內的混合性炎性細胞浸潤；微血管病變：由于PAS染色陽性物質在內皮細胞沉積，導致內皮細胞增殖、腫脹、損傷，異常的毛細血管壁增厚，甚至微血管滲漏；肝內膽汁淤積、脂肪壞死：糖尿病性肝病患者存在不同程度的肝內膽汁淤積。嚴重的患者可出現脂肪壞死。

1.3 發病機制 胰島素是調節脂代謝的重要激素，肝臟是脂肪合成的重要器官。胰島素抵抗通過影響脂代謝途徑，在2型糖尿病相關肝損傷的發生機制中扮演了重要角色。胰島素抵抗被認為是進展為NAFLD的獨立預測因子和危險因素[11,12]。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive Triglyceride Lipase，HSL)是調節脂肪動員的重要酶，其活性被胰島素降調節。生理情況下，當應激等情況機體需要游離脂肪酸（free Fatty Acid，FFA）作為能量時，胰島素分泌受抑制，HSL活性升高，脂肪動員增加，FFA生成增多，通過制造ATP從而給細胞提供能量。2型糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗。胰島素抵抗時，HSL活性不被抑制，脂肪動員始終增加，致使血循環中的FFA增加，進入肝臟的FFA增多。正常情況下，肝臟在胰島素的作用下將大部分FFA合成甘油三酯并以極低密度脂蛋白的形式運送至外周脂肪組織。胰島素抵抗情況下，肝臟無法代償這種FFA增多，大量的甘油三酯在肝臟內沉積，最終肝細胞變性、脂肪肝形成；氧化應激是細胞產生活性氧（reactive Oxygen Species，ROS）和代謝這些活性中間產物能力不平衡所致的細胞損傷。糖尿病發病早期，氧化應激即出現，隨著病程進展不斷加劇。氧化應激被認為與糖尿病多種慢性并發癥有關[13]。糖尿病患者增長的ROS來源于多途徑，包括：酶促、非酶促及線粒體呼吸鏈式反應。可用于清除氧化自由基的酶包括：超氧化物歧化酶、過氧化氫酶，小分子包括：還原型谷胱甘肽、維生素C、維生素E等。糖尿病患者多存在高血糖、高血脂，致使上述酶活性降低、小分子生成減少，從而清除氧化自由基的能力減弱。增強的氧化應激誘導脂質過氧化，從而損傷細胞膜、線粒體膜。線粒體膜的損傷致使呼吸鏈結構異常加劇，降低了H+-ATP酶的合成。上述導致FFA氧化過程中的肝細胞功能異常，致使過量的甘油三酯沉積于肝臟。糖尿病肝損傷和肝臟氧化應激之間的關系已經被一系列臨床和實驗數據證實[11,14,15]。鑒于氧化應激在糖尿病性肝病發生過程中的重要作用，降低氧化應激的措施已被應用于糖尿病患者，并觀察到其對肝功有保護作用[16]；內質網是細胞內蛋白合成和折疊的主要場所，對于各種刺激非常敏感。肝臟是血糖和血脂代謝的重要器官，內質網數量豐富。高血糖、高血脂可以通過擾亂蛋白折疊的方式誘導內質網應激。正常情況下，機體可通過代謝未折疊蛋白等多種機制，重新達到穩態。如果不能恢復穩態，細胞凋亡便發生了。研究證實NAFLD、肝硬化、病毒性肝炎等多種肝病過程中均有內質網應激的參與[17]。內質網應激在促使糖尿病患者脂代謝異常加劇并進一步出現脂肪性肝炎的過程中扮演了重要角色[18]；糖尿病患者高血糖、高血脂狀態可通過誘導前炎癥細胞因子、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、脂肪因子、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）的轉錄過程，導致肝損傷和胰島素抵抗。糖尿病患者過量的骨髓來源細胞進入肝臟，致使胰島素原和細胞毒性TNF-α等產生增多，造成肝細胞變性或凋亡。糖尿病患者毛細血管基底膜增厚致使氧彌散障礙，肝細胞缺氧，進一步變性、凋亡，并出現肝損傷。其它原因還包括：瘦素、脂聯素和抵抗素的異常等[11]。

1.4 治療 生活方式調整是最重要的基礎治療。研究顯示，52周的生活干預即可有效改善NASH患者肝臟的組織學異常[19]。建議改變飲食組分，進食低糖低脂的平衡膳食，并增加飲食中膳食纖維的含量。地中海飲食被推薦用于此類患者，即多種碳水化合物、橄欖油、適度飲酒及少量紅肉的飲食結構[8,20,21]。肝病嚴重的患者50%以上存在營養不良，這類患者推薦低糖、低卡路里飲食，但低脂飲食并不被推薦[2]。運動可有效改善胰島素抵抗，推薦適度運動。可采取有氧運動、抗阻運動、減少靜坐相結合的方式。肥胖患者減肥被認為是改善NAFLD的有效手段。減肥的程度甚至可以決定肝臟病理學進展或是改善[5]。對于超重/肥胖的患者，建議減重7%～10%[8]。但過快的體重降低可增加肝臟炎癥、壞死和纖維化程度。推薦的適度減重，速度為成人每周1600g、兒童每周500g[5]。胰島素抵抗在NAFLD的發病機制中占有重要地位，治療的首要目標為改善胰島素抵抗。一線治療二甲雙胍對于大部分患者適用。二甲雙胍還可以減少肝癌的發生率[22]。對于重度肝損傷患者，因為考慮二甲雙胍增加乳酸酸中毒風險，不推薦使用。噻唑烷二酮類藥物也被列為一線治療，可有效降低轉氨酶及改善肝臟的組織學改變。歐洲指南推薦吡格列酮用于此類患者的治療[23]。維生素E、甜菜堿等可以通過抗氧化應激從而對NAFLD起到治療作用[2]。雙胍類及噻唑烷二酮類的應用可以通過改善胰島素抵抗，有效降血糖的同時從機制上改善NAFLD，如上所述。

胰島素促泌劑：包括磺脲類及餐時血糖調節劑兩大類，在此類患者中運用是安全的。但對于失代償期肝硬化患者需要加強監測。此類藥物在直接改善NAFLD方面并無顯著益處，相反，有可能增加NASH及肝細胞癌風險[24]。

糖苷酶抑制劑：直接作用于胃腸道，抑制餐后高血糖。在代償期肝硬化患者中阿卡波糖聯合胰島素治療可有效降低空腹及餐后血糖[25]。在合并肝性腦病的患者中阿卡波糖的運用能有效降低空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白，同時，血氨水平也有所下降[26]。據推測，可能的機制是此類藥物促進腸蠕動，而腸蠕動的增加可促使分解糖的細菌增殖、抑制分解蛋白的細菌增殖，從而使血氨降低。

DPP-Ⅳ抑制劑：西格列汀、維格列汀僅少量在肝臟代謝，絕大多數以原型從腎臟排出，應用安全有效。利格列汀經胃腸道代謝，在重癥肝病患者中應用安全，不需要調整劑量。研究證實，維格列汀和阿格列汀可以減輕肝臟脂肪沉積，西格列汀尚無一致性結論[24]。

GLP-1受體激動劑：艾塞那肽經腎臟清除，在此類患者中可以使用。利那魯肽在糖尿病合并NAFLD患者中的應用頗具前景，可有效改善血糖、肝臟的炎性反應及纖維化[27]。

SGLT2抑制劑：是一類新型降糖藥物。動物實驗證實此類藥物能夠改善NAFLD患者的肝臟組織學異常。人群中的研究也顯示此類藥物能夠降低患者的轉氨酶水平。是NAFLD治療方面又一極具前景的藥物[24]。

胰島素：此類患者中因胰島素抵抗的存在而使得胰島素用量增加。對于合并肝性腦病的患者，因其對碳水化合物的需求比較高，餐后血糖升高較為明顯，速效胰島素類似物更為適合。與胰島素促泌劑類似，此類藥物在直接改善NAFLD方面亦無顯著益處[24]。

除非存在明顯的肝損害（例如血清轉氨酶＞3倍正常值上限）、失代償期肝硬化或肝功能不全等情況，患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑以及他汀類等藥物[6]。已有研究證實他汀類藥物對于改善NAFLD有益[24]。糖尿病合并NAFLD特別是非酒精性脂肪性肝炎患者應避免高危因素，包括：體重急劇下降、極低熱卡飲食、空-回腸短路手術減肥、小腸細菌過度生長、接觸肝毒物質、使用可能有肝毒性的藥物和保健品、過量飲酒等[6]。目前并無足夠證據推薦患者常規使用這類藥物。在基礎治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療。目前，有學者在此類患者中探索運用干細胞治療的療效，發現干細胞可通過分化為胰島細胞、誘導肝再生、減少脂質沉積、抑制炎癥反應、降低血糖、減少胰島素抵抗、抗凋亡等多種機制達到較好療效[11]。

2 糖原性肝病

糖原性肝病，又稱莫里阿克綜合癥（Mauriac syndrome），于1930年由Pierre Mauriac首次提出，于2006年由Torbenson正式命名[28]。主要見于控制不良的1型糖尿病患者，在2型糖尿病患者中偶見報道[29]。目前有關此疾病的研究尚不充分，多數為個案報道，其患病率尚無確切數據。

2.1 臨床特點 糖原性肝病常見于1型糖尿病患者，此類患者較單純1型糖尿病患者血糖控制差（糖化血紅蛋白11.2±2.4% 對9.0±2.2%；P=0.0004），常反復出現酮癥（發生率 61%對9%；P=0.009）[30]。其主要臨床特點是肝臟糖原沉積，導致肝臟腫大、轉氨酶升高。腹痛是常見的臨床表現[30]。其它可能合并出現的臨床表現包括：身材矮小、青春期延遲、類庫欣表現、高膽固醇血癥。

GH與NAFLD臨床上很難區分。有學者認為GH與NAFLD的主要區別是GH患者的肝功損害相對嚴重，但隨著血糖的改善肝臟情況亦改善，預后相對較好，很少進展為肝纖維化，而NAFLD患者診斷時66%已合并肝纖維化、14%合并肝硬化[5]。肝臟超聲下二者難以區分。CT下GH患者肝臟呈高密度，而NAFLD患者呈低密度[31]。肝活檢可以協助鑒別診斷[32]。

2.2 病理特點 GH的病理主要表現為肝細胞質和細胞核內肝糖原沉積致肝細胞蒼白、腫脹，可見細胞核內糖原空洞，無或僅非常輕度的脂肪沉積、炎性反應、點狀壞死，肝小葉結構正常，無明顯纖維化[28]。鑒于GH與NAFLD截然不同的預后，學者建議對于糖尿病合并肝功異常、肝腫大患者行肝穿刺活檢，以明確診斷及評估預后。

2.3 發病機制 在正常情況下，進入肝細胞內的葡萄糖在葡萄糖激酶的作用下轉化為6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate,G-6-P），G-6-P在糖原合酶的作用下進一步轉化為肝糖原。GH患者中高水平的葡萄糖以非胰島素依賴的方式進入肝細胞，迅速被磷酸化，并轉化為肝糖原在肝細胞內沉積[33]。頻繁低血糖及低血糖后高糖攝入可加劇這一過程。據推斷，可能的機制是此類患者編碼調節糖原合成或葡萄糖磷酸化蛋白的相關基因缺陷[34]。

2.4 治療 GH治療的關鍵是良好地控制血糖。良好的血糖控制可以在2-14周內徹底緩解患者的臨床、實驗室及組織學異常[32，33]。Parmar et al[35]的研究發現，糖化血紅蛋白下降 0.6%（從13.3%到12.7%）即可改善GH患者的臨床癥狀。

綜上所述，糖尿病性肝病主要包括NAFLD及GH兩種，在糖尿病患者中患病率高，危害大。臨床醫生應該提高對于該疾病的認識，在糖尿病患者中早期開展此疾病的篩查工作，有針對性地進行治療，從而改善患者的預后。