中成藥及其提取物防治心肌缺血再灌注損傷的研究進展

秦海霞，劉振兵

（1.內蒙古醫科大學鄂爾多斯臨床醫學院，內蒙古 鄂爾多斯 017000；2.鄂爾多斯市中心醫院，內蒙古 鄂爾多斯 017000）

0 引言

急性心肌梗死（AMI）病死率高，發病率逐年升高。目前再灌注已成為急性心肌梗死最重要的治療措施，可明顯降低AMI患者的病死率。盡管再灌注治療恢復了冠脈大血管血流，但可造成心肌各細胞器超微形態結構破壞、電生理特性損傷、代謝功能進一步障礙，表現為心肌細胞水腫、微血管的損傷、再灌注所致心律失常、心肌抑頓、甚至心肌細胞死亡，稱為心肌缺血再灌注損傷[1]。MI/RI現象加重了心肌結構的損傷和功能，從而導致心律失常、心臟功能減退、心肌細胞凋亡，嚴重可能影響患者預后[2]。MI/RI是對AMI治療的主要障礙，減少缺血再灌注損傷的能力代表了一項臨床挑戰。因此，如何防治MI/RI，成為臨床治療急性心肌梗死不可忽視的一個問題。大量實驗表明，中成藥對預防和保護MI/RI具有重要意義。本文就近年來中成藥防治MI/RI的機制研究進展綜述如下。

1 心肌缺血再灌注損傷的作用機制

1.1 氧自由基增多

再灌注時，心肌組織缺氧，損傷三磷酸腺苷合成酶的表達單元ATP5D，導致三磷酸腺苷（ATP）生成減少，以及ATP在血管和周圍組織中的消耗，導致ATP剝奪，此時，進入細胞的鈣離子（Ca2+）會增多，會激活鈣依賴性蛋白酶，從而使黃嘌呤脫氫酶轉變成黃嘌呤氧化酶。在上述XO兩次催化中均會產生大量氧自由基，除此之外，鈣超載還會激活磷脂酶A2，降解生物膜磷脂而發生過氧化反應，也會產生大量氧自由基。增多的氧自由基會通過很多種途徑造成亞細胞器膜及細胞膜結構的破壞，進而破壞離子泵，損害ATP細胞離子穩態，最終導致心肌缺血再灌注損傷[3]。

1.2 鈣離子超載

鈣超載是心肌細胞內鈣離子濃度顯著升高導致心臟功能代謝障礙。MI/RI時Na+-Ca2+交換異常、細胞膜通透性增高、線粒體功能障礙、兒茶酚胺增多，均可使胞內鈣超載。增多的Ca2+可使心肌細胞興奮性減低，引起較嚴重的線粒體損傷，造成線粒體功能障礙，繼而加重心肌缺氧；在細胞內，Ca2+激活磷脂酶和蛋白酶，進一步增加Ca2+的通透性，同時造成線粒體內Ca2+堆積，造成線粒體的功能障礙，ATP生成減少，黃嘌呤堆積，使氧自由基增多，進一步加重心肌損傷

1.3 氧化應激和炎癥反應

再灌注時，細胞膜磷脂可被降解，造成中性粒細胞及單核細胞浸潤；其中中性粒細胞可被激活并黏附于血管內皮細胞，釋放很多種炎癥介質，如白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥介質，從而引起大量白細胞聚集和浸潤，造成細胞嚴重損傷。

1.4 細胞凋亡

細胞凋亡是指在基因調控下的有序的細胞非炎癥性死亡，細胞凋亡與Bcl-2、Bax、Fas、Caspase-3等基因密切相關。MI/RI時，體內凋亡基因與抗凋亡基因之間表達失衡，導致細胞凋亡[4]。由線粒體介導的促凋亡信號傳導通路中，Bcl-2、Bax、Caspase 3、Caspase 9等可誘發細胞凋亡。大量實驗研究證實：再灌注可誘導細胞凋亡，且再灌注時間越長，壞死組織周圍的凋亡細胞越多。

2 中成藥對心肌缺血再灌注損傷作用的研究

近年來，就中成藥在MI/RI領域，已經有了大量的研究，并取得了一定的成果，本文將最近幾年來，臨床應用較廣泛的中成藥及其提取物對于MI/RI的研究進展，擇其精要概述如下，以期為臨床預防和治療MI/RI提供更多思路。

2.1 清除氧自由基

許世偉等[5]研究表明，參附注射液能通過清除氧自由基作用，減輕脂質過氧化，從而達到保護大鼠心肌MI/RI的目的。任小宇等[6]探討三七莖葉皂苷對大鼠離體MI/RI的保護作用，結果顯示，PnGL各劑量組可提高心肌組織中GSH-Px、SOD活性，使CK、MDA、LDH的釋放減少，同時，PnGL可通過清除氧自由基而起到保護心肌作用。

2.2 減輕鈣離子超載

黃效模等[7]研究發現，血必凈注射液是通過抑制Ca2+內流，從而減輕心肌細胞內鈣超載發揮對大鼠心肌保護作用的。王騰等[8]通過建立大鼠心肌MI/RI模型，發現蔥白提取物濃度愈高，其減輕心室肌細胞內Ca2+的作用就愈強烈，再灌注痙攣度就更加減輕。近年來研究表明參麥方可對抗MI/RI，使血清NO含量明顯增多，心肌內一氧化氮合酶（eNOS）的表達上調，同時參麥方可能通過誘導心肌中部分心肌蛋白發生明顯的S亞硝基化，改變其活性，從而抑制鈣內流，緩解心肌細胞內鈣超載，發揮心肌保護作用。

2.3 抗氧化應激

最近有研究通過結扎冠狀動脈左前降支，復制MI/RI大鼠模型，給予參心寧干預，結果，參心寧可改善MI/RI所致心功能損害，實驗組心肌梗死面積和血清LDH水平均較對照組低，表明益氣活血方對MI/RI所致心功能損傷有明顯保護作用，其保護機制與抗氧化應激損傷有關。雷尚芳等[9]發現紅景天可提高兔血清中NO含量及總超氧化物歧化酶的活性，降低血清丙二醛（MDA）、肌酸激酶（CK）水平，從而對兔MI/RI起到保護作用。李紅月等[10]制備了MI/RI大鼠模型，結果表明香椿子提取物香椿子總多酚可通過抗氧化應激作用保護MI/RI大鼠的心臟。

2.4 抑制炎癥反應

余浩等[11]通過結扎冠狀動脈左前降支制備了MI/RI大鼠模型，結果顯示冠心寧能促進IL-10的生成，抑制TNF-α的表達，抑制炎癥反應，減少心肌梗死范圍，具備較好的心肌保護作用。有研究表明銀杏葉提取物銀杏酮酯（GBE50）能通過降低心室肌中髓過氧化物酶（MPO）)的活性，減少炎性細胞因子如白細胞介素6（IL-6）的表達，促進抗炎因子如白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素10（IL-10）的表達，減輕MI/RI后的炎癥反應。

2.5 抑制細胞凋亡

丹參的活性成分丹酚酸A通過上調Bcl-2表達，增加Erk1/2和PI3K/Akt抗凋亡生存激酶信號級聯相關蛋白的磷酸化，心肌細胞凋亡明顯減少。人參的活性成分人參皂苷Rb1可通過上調Akt表達，減少Caspase-3表達，減輕心肌細胞凋亡。研究顯示銀杏葉提取物（EGb761）可減少從線粒體釋放細胞色素c，抑制caspase-3表達，從而對抗再灌注損傷所致的心肌細胞凋亡[12-13]。Xia A等[14]通過建立大鼠MI/RI模型，得出結論，樺木酸（BA）預處理的大鼠MI/RI模型，心肌細胞的Bcl-2表達會顯著增多，Bax表達明顯降低，抑制心肌細胞凋亡，心肌細胞內組織結構損害會顯著減輕。Suchal K等[15]研究了山奈酚（KMP）對大鼠MI/RI模型心肌損傷情況的影響，結果顯示，KMP通過減少促凋亡蛋白的表達，增加抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表達而抑制細胞凋亡。通過誘導大鼠心肌MI/RI模型，結果表明原花青素可使CKMB、ROS、p53、Caspase-9、Caspase-3 和 Bax 的表達量下降，而Bcl-2表達、Bcl-2/Bax比值升高，能夠使心肌細胞凋亡指數下降。

3 討論與展望

綜上所述，MI/RI發病機制復雜、多變，而中成藥在清除氧自由基、阻止鈣通道、減少炎性細胞浸潤、抑制凋亡因子等方面防治MI/RI已取得了一定的研究進展，這是中成藥治療的優勢。但仍面臨一定的問題，目前研究多局限于動物實驗，臨床研究較少；樣本量少，說服力度不夠；單味中藥研究較多，復方制劑研究較少；單一的抗MI/RI機制研究較多，多種機制綜合研究較少；結合中醫病因病機的研究較少。隨著研究工作的深入進展，一定能研制出更加安全有效的、能夠改善患者預后的、作用機制明確且更具特異性保護MI/RI的中成藥。