他汀類藥物對心肌梗死后心臟結構及功能改善的研究進展

彭 蕾

(成都市龍泉驛區第一人民醫院藥劑科，成都 610100)

心肌梗死患者發病后心肌細胞由于持續缺血缺氧而產生代償作用，心肌細胞發生增生性改變，心室結構重塑，心臟功能降低[1-2]。心肌梗死后的心室重塑是發生心律失常、心力衰竭的重要前提，與患者的預后密切相關[3]。文獻顯示[4-6]，他汀類藥物對心肌梗死后心室重塑的治療作用不僅局限于降低膽固醇水平，還可抑制甲羥戊酸代謝途徑中類異戊二烯中間體復合物的生成，從而改善血管內皮細胞功能，現就他汀類藥物改善心臟結構和功能方面的研究進展進行綜述，擬為臨床應用提供依據。

1 他汀類藥物治療心肌梗死的機制

1.1抑制神經內分泌活動 心肌梗死后的心室重構主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)有關，其中左心室的重構與RAAS的關系最為緊密。他汀類藥物可直接作用于RAAS，抑制血管緊張素轉化酶的活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成，血管緊張素Ⅰ型受體的表達被抑制，使得活性氧生成減少，達到控制心肌異常肥大、心室重構的目的[7]。此外，他汀類藥物還可通過阻礙β腎上腺素能受體活性，抑制RAAS對血管緊張素的正常調節功能，增加一氧化氮(NO)的水平，從而提高交感神經的活性，改善心肌正常的張力作用，恢復心肌的舒縮功能，控制心肌梗死患者疾病的發生發展[8]。

1.2阻斷甲羥戊酸途徑 HMG-CoA還原酶是甲羥戊酸的合成限速酶，可合成產生類異戊二烯等物質的中間體，而類異戊二烯的主要底物包括Ras和Rho家族[9]，兩者都可調節骨骼肌和心肌細胞中絲裂原活化蛋白酶，從而刺激三磷酸鳥苷(GTP)蛋白的表達，造成心肌肥大化。他汀類藥物可通過抑制HMG-CoA還原酶的代謝從而減少膽固醇合成途徑中類異戊二烯等中間產物的合成，抑制Ras和Rho家族中GTP蛋白的表達[10]，從而控制心肌細胞肥大化，改善心室重構。

1.3抑制膠原蛋白合成 心肌膠原蛋白主要由Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白構成，其中Ⅰ型膠原蛋白硬度強、延展性小，是聚合粗纖維的主要成分；Ⅲ型膠原蛋白硬度小，但其延展性和彈性較大，是聚合細纖維的主要成分[11]。一定比例的Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白可構成心肌膠原纖維網架，是維持心肌正常舒縮功能的重要組成部分。文獻顯示[12]，心肌梗死患者的膠原蛋白代謝活動較正常人更活躍，同時Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的比例異常，是導致心肌肥厚以及心室重構的重要原因之一。趙旭東等[13]研究結果顯示，心肌梗死患者的左心室膠原蛋白含量較高，Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的比值較大，可導致心肌彈性減弱、硬度增加、心臟舒縮功能嚴重下降，最后發生心力衰竭[14]。他汀類藥物可直接作用于Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的合成和轉化，從而減少Ⅰ型膠原蛋白在心肌膠原纖維網架的占有比例，減少膠原蛋白的過度堆積，從而減輕心肌的僵硬化，改善心肌舒縮功能。

1.4對一氧化氮合成酶的積極作用 NO對Ⅰ型蛋白激酶信號傳導途徑有一定抑制作用，通過減少其信號向心肌細胞上的受體傳達從而控制心肌細胞的肥大。NO還可以抑制T細胞灰質化因子信號的傳導，從而阻斷其對末端受體的刺激作用，防治心肌細胞肥大化[15]。他汀類藥物可直接激活蛋白酶β途徑[7]，增加一氧化氮合成酶的穩定性和活性，使其磷酸化生成NO的活動增加，同時延遲一氧化氮合成酶的半衰期，使得NO長期維持高濃度作用于Ⅰ型蛋白激酶信號傳導途徑和T細胞灰質化因子信號傳導途徑，改善心肌肥大。

1.5維持MMPs與TMPs的平衡 心肌細胞間質基質金屬蛋白酶(MMPs)主要是依靠Zn+濃度來進行調節心肌細胞外基質的主要蛋白酶系[16]，正常情況下無生理活性，高濃度Zn+可激活MMPs使其分解出膠原纖維，導致心室壁的厚度改變，室腔容積增大，室壁膨出。心肌細胞間質基質組織抑制因子(TMPs)家族組要與MMPs結合，形成高度親和力的復合物，從而抑制MMPs的進一步催化，阻礙心肌細胞外基質的降解，使得膠原纖維生成減少，心室重構改善。正常心肌細胞可維持MMPs與TMPs的恒定比例，使得心室壁的厚度控制在正常范圍內，保證心臟的室腔容積，但心肌梗死患者的MMPs與TMPs比例嚴重失調，其MMPs高度活化，而TMPs被嚴重抑制，導致心肌細胞外基質重構活動增加，心室腔容積擴大，心室壁肥厚，最終引起心力衰竭。研究顯示[17-18]，他汀類藥物可有效調節MMPs與TMPs比例，減少心肌梗死患者MMPs的異常增高，并增加TMPs水平以達到抑制心肌細胞外基質膠原纖維的增生，以控制兩者比例維持在生理狀態，改善心室重構。

1.6抑制心肌間質TGF-β的表達 轉化生長因子-β(TGF-β)可刺激Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的mRNA高度活化，使得Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白生成增多、心室壁彈性減弱、硬度增加、心臟功能下降。TGF-β還可通過刺激ECM蛋白的表達來誘導心肌纖維蛋白增生，并使MMPs與TMPs的比例失調，從而促進心室重構的進一步惡化[19]。他汀類藥物可有效抑制心肌間質TGF-β的表達，阻斷TGF-β對Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白、ECM蛋白的活化作用和對MMPs與TMPs的異常調節作用[20]，從而減少心肌纖維蛋白的增生，抑制心室進一步纖維化，改善心肌梗死患者的心室重構。

2 他汀類藥物對心肌外的作用

2.1抗炎作用 心肌梗死患者由于心肌細胞的缺血缺氧導致心肌異常收縮和痙攣，血管壁細胞產生大量的IL-6和TNF-α等炎癥介質，同時巨噬細胞和T淋巴細胞大量浸潤在動脈管壁，引起白細胞和血小板的聚集黏附，局部炎癥反應高度活躍，血栓斑塊生成增加，引起心肌梗死患者的動脈粥樣化過程[21]。炎癥介質的持續生成還會加強血管內部的炎癥反應，使得血管內的血栓斑塊穩定性降低，同時還可誘導C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A的生成，激活補體途徑，引起血管壁內皮細胞大量壞死脫落，心臟動脈血管的通透性增加，炎癥反應細胞進一步聚集浸潤，引起心肌Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白比例失調、心肌細胞高度纖維化以及心室重構增加，因此炎癥反應是引起心肌梗死患者心肌結構功能異常的重要因素。臨床研究顯示[22]，他汀類藥物可通過抑制炎癥細胞核轉錄因子的表達，從而控制多種炎癥細胞的分泌和活化，阻斷巨噬細胞和白細胞在血管內的沉積，來控制炎癥反應的發生發展，同時還可直接調節過氧化物酶受體的表達，阻斷其增殖物對調節脂聯素的受體信號傳導、減少脂聯素的生成、提高活化蛋白1的水平，以控制炎癥反應的進一步發生。

2.2保護血管內皮細胞功能 血管內皮細胞具有吞噬異物、細菌、壞死和衰老組織的作用，同時與機體的免疫功能發揮密切相關。心肌梗死患者的心肌長期缺血缺氧，使得血管內皮細胞分泌功能紊亂，NO水平下降的同時伴隨內皮素Ⅰ水平的增加，引起血管壁急劇收縮，血管內血栓斑塊不穩定，惡化炎癥反應，加速心室重構。研究顯示[23]，他汀類藥物可直接興奮NO合成酶的mRNA，增加NO的合成和釋放，同時間接減少血管緊張素Ⅱ的水平來進一步促進NO活化，從而緩解血管壁的收縮。他汀類藥物還可阻斷ROCK信號傳導通路抑制內皮素Ⅰ的表達，進一步促進NO對血管內皮細胞功能的積極作用，阻礙心肌血管收縮、心室異常重構。

2.3抗氧化作用 心肌梗死患者因長期缺血缺氧造成心肌細胞大量壞死，引起心臟代償性重構，心肌細胞在缺血缺氧時可引起氧化應激反應和活性氧的生成，自由基含量逐漸增加。自由基可誘導心肌產生炎癥反應并激活補體系統，造成心肌細胞大量壞死，最終導致心肌功能障礙，心臟為了代償保持自身功能而不斷增生心肌細胞，從而導致心室重構，而長期的代償性增生會破壞正常心臟的舒縮功能，從而促進血管收縮，惡化炎癥反應和心肌缺血缺氧狀態，使得心室重構反應增加。文獻顯示[24-25]，他汀類藥物能夠通過減少活性氧的生成，減弱氧化應激反應，使得心肌細胞的抗缺血缺氧能力增強，減少心肌細胞的壞死和過度代償作用。他汀類還可誘導血紅素加氧酶Ⅰ的活化，從而增加心肌對血液的生物利用度，改善心肌正常生理功能。

2.4保護心肌細胞 心肌梗死患者的心肌細胞因缺血缺氧而大量壞死，其中梗死邊緣區域的心肌細胞壞死情況嚴重，而殘存的正常心肌細胞發生代償性地側滑遷移以彌補壞死心肌細胞的作用，是引起心室重構最重要的前提條件之一。研究證實[26-27]，他汀類藥物可通過維持心肌細胞內外的膜電位正常，促進蘇氨酸激酶磷酸化，使得糖原合成酶激酶3活性下降，β聯蛋白水平穩定，從而阻礙心肌梗死區域邊緣的心肌細胞進一步發生壞死，緩解殘存心肌細胞向壞死細胞側滑遷移，心室壁的肌張力得到緩解，心室擴張減弱，心肌細胞的缺血再灌注損傷得到改善，心室結構重建得到有效控制。

2.5對心肌細胞轉運功能的影響 心肌梗死患者的心肌細胞壞死后，其三磷酸腺苷水平下降的同時也會影響心肌梗死區域周邊正常心肌細胞的轉運功能，導致其Na+-K+泵轉運失控，引起Na+大量外流和K+快速內流，導致心肌細胞的正常沖動傳導功能減慢，形成電重構[28]。同時伴隨著Ca+水平的急劇上升使得心肌細胞的除極化過程發生障礙，心肌細胞的自律性增強，提高了心律失常的發生率。他汀類藥物主要作用于心肌細胞跨膜信號傳導通路來降低上游的損傷，從而改善壞死心肌細胞造成的離子濃度異常變化，促進Na+-K+泵正常轉運功能的恢復，維持心肌細胞內外的電生理平衡，達到逆轉心室結構重塑的作用，減少心律失常的發生[29]。

3 他汀類藥物的弊端

文獻顯示[30-31]，他汀類藥物在阻斷甲羥戊酸途徑來抑制心肌細胞肥大的作用機制中，也會對輔酶Q的合成帶來負面作用，可能會對心肌細胞的線粒體造成損傷，導致細胞凋亡，引起心肌功能障礙。此外，他汀類作為強效降低膽固醇的藥物，可造成機體膽固醇水平過低所帶來的不良影響，如減緩體內內毒素的排出，引起內毒素在體內堆積過多對炎癥反應的刺激作用，最終加重心肌梗死患者的心室重構反應。

4 小結

他汀類藥物可有效保護心肌細胞和血管內皮細胞，具有抗炎抗氧化的作用，同時可通過抑制神經內分泌活動來改善心肌的舒縮功能，抑制心臟的纖維化和肥大化，保證心臟的正常功能運作，但該藥物在治療心肌梗死后心室重構的臨床作用的安全性還有待進一步的研究。

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