藏藥郎慶阿塔對(duì)肝纖維化療效機(jī)制的理論探討

宣 佶，安振濤，田耀洲

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院，南京 210002；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028）

肝纖維化是以肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積從而導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常為特征的病理學(xué)概念，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段[1]，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化缺少特異性治療方法，從傳統(tǒng)醫(yī)藥角度尋求其治療措施成為近年來研究熱點(diǎn)并取得了一定的成果[2]。藏藥郎慶阿塔是西藏那曲縣藏醫(yī)世家名人那本朗次仁祖?zhèn)鞯慕?jīng)驗(yàn)方，此方至今已有580多年歷史，其治療肝病的療效顯著，且對(duì)肝纖維化有很好的臨床療效，前期對(duì)該方進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究已得到客觀證實(shí)[3-5]，為進(jìn)一步揭示該方的現(xiàn)代作用機(jī)理，有必要對(duì)其療效的理論機(jī)制進(jìn)行探討。

1 中醫(yī)藥對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)

縱觀傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相關(guān)典籍和著作，并無肝纖維化病名的記載，但可根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于“脅痛” “積聚” “黃疸”等范疇。如《靈樞·五邪篇》所云：“邪在肝，則兩脅中痛”；《金匱翼·脅痛統(tǒng)論》中對(duì)脅痛的病因則記載曰：“肝郁脅痛，悲哀惱怒，郁傷肝氣”“肝虛者，肝陰虛也，陰血燥則經(jīng)脈失養(yǎng)而痛”；《張氏醫(yī)通·積聚》認(rèn)為：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，《臨證指南醫(yī)案》對(duì)其病因病機(jī)也作了一定的闡述：“積聚之病，初時(shí)為氣結(jié)在經(jīng)，病久則血傷入絡(luò)。”《諸病源侯論》認(rèn)為黃疸為“風(fēng)濕所搏，瘀結(jié)不散，熱氣郁蒸”所致。由此可見，古代醫(yī)家已對(duì)以肝纖維化為主要病理變化的疾病相關(guān)病因病機(jī)做了清晰的記載，并認(rèn)為本病多由陰虛、氣結(jié)、血瘀、濕熱、痰結(jié)及內(nèi)傷所致。

隨著中醫(yī)藥在肝纖維化診治方面認(rèn)識(shí)的深入和治療效果的突顯，2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)對(duì)其病因病機(jī)認(rèn)識(shí)和治療方法進(jìn)行了歸納和總結(jié)，認(rèn)為本病的基本病機(jī)為正虛血瘀，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛；血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)，其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)[6]。隨后，眾多學(xué)者對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行了分析和研究，雷黃偉[7]基于“肝為剛臟，主疏泄”的理論，認(rèn)為肝纖維病位在肝，以毒、瘀、痰、虛為主要病理因素，各種病理因素相互滋生，而表現(xiàn)為“濕-熱-毒-瘀-虛”的病理過程，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，周語平等[8]進(jìn)一步總結(jié)認(rèn)為肝纖維化主要以正虛血瘀、濕熱內(nèi)侵為主要病因。張秋云等[9]在臨床中發(fā)現(xiàn)痰濁是肝纖維化一個(gè)重要的病理因素，認(rèn)為肝病早期可見肝氣郁結(jié)、氣滯痰阻，或肝木克土，脾失運(yùn)化生痰，或濕濁凝津?yàn)樘担恢衅诳梢娞叼鲎杞j(luò)，結(jié)塊成積；晚期痰瘀水互結(jié)，或痰瘀互化，痰瘀兼夾，因此，痰凝是肝纖維化發(fā)生的基本病機(jī)，而化痰通絡(luò)則是其重要治法。在總結(jié)前期臨床經(jīng)驗(yàn)及前人認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，我們認(rèn)為本病是慢性肝病發(fā)生發(fā)展過程中多種因素相互作用的演變結(jié)果，病位在肝，與脾密切相關(guān)，多為虛實(shí)夾雜，且以實(shí)為主，其中熱、瘀是影響其發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素，治療主張以清熱利肝、活血通絡(luò)、行氣健脾為主。

2 郎慶阿塔組方意義的探析

郎慶阿塔主要由人工牛黃、紅花、五靈脂、余甘子、印度獐牙菜、肉豆蔻、黃芪、木香、傘梗虎耳草、芫荽果、沉香、冬葵果、甘草等組成，具有清熱利肝、活血通絡(luò)、行氣健脾的傳統(tǒng)功效。

肝為剛臟，體陰而用陽，主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，或素體正氣不足，或情志不暢，肝失疏泄，或嗜食肥甘厚味，或飲酒過度，損傷脾胃，使脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，加上外感濕熱疫毒，久病入絡(luò)，肝郁、脾虛、瘀熱互結(jié)，遷延日久，損傷肝絡(luò)所致。方中人工牛黃、紅花同歸肝經(jīng)，人工牛黃性味苦寒，清熱、解毒、涼肝，《千金方》謂其“益肝膽，定精神，除熱”；紅花味辛性溫，功專活血、通絡(luò)、祛瘀，與牛黃共用，清化肝熱，活血通絡(luò)，共為君藥；臣以五靈脂、余甘子、印度獐牙菜、黃芪、木香、五靈脂性溫，《本草綱目》中載述其為“足厥陰肝經(jīng)藥也，散血和血而止諸痛”，以助紅花化瘀通絡(luò)之功；余甘子首載于晉代《南方草木狀》，為常用的清熱劑，《中國藥典》和《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)其有詳細(xì)介紹，其清熱解毒的功效常用于慢性肝病濕熱證的治療中。印度獐牙菜記載于印度、阿育吠陀醫(yī)學(xué)、尤納里醫(yī)學(xué)等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥典中，具有清肝利膽、退諸熱的傳統(tǒng)功效，與余甘子同用，共增牛黃清利肝熱之力；肝脾同處中焦，功能相關(guān)，《金匱要略》中有“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的描述，方中黃芪性味甘溫，歸脾、肝經(jīng)，為補(bǔ)虛佳品，益肝實(shí)脾，既能益氣補(bǔ)肝而助血運(yùn)，又能健脾助運(yùn)而防病傳，以助君藥祛邪之功；“血為氣之母，氣為血之帥”，木香辛溫行氣、助氣活血、醒脾助運(yùn)，朱震亨謂其“氣郁不達(dá)者宜之”，功能解肝氣之郁，與黃芪合用補(bǔ)而不滯，以上諸藥共為臣藥，增強(qiáng)其清化肝熱，活血通絡(luò)之功。傘梗虎耳草、芫荽果、冬葵果清熱解毒而利肝膽，肉豆蔻、沉香辛香行氣而助脾運(yùn)，且沉香亦有“解肝郁，降肝氣”之功，共為佐藥；甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥而為使；全方辛溫苦寒同用，相輔相成，共奏清熱利肝、活血通絡(luò)、行氣健脾之效。

3 郎慶阿塔組分藥物現(xiàn)代藥理作用的闡述

現(xiàn)代藥理研究結(jié)果是對(duì)傳統(tǒng)中藥功效的證實(shí)和補(bǔ)充，能為中醫(yī)選方用藥提供一定的參考。李靜等[10]研究牛黃所含主要成分牛磺酸對(duì)CCl4所致肝纖維化的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，牛磺酸可顯著減低大鼠血清肝纖維化四項(xiàng)（cⅠV、PCⅠⅠⅠ、LN、HA）水平（P＜0.05），且能明顯提高肝組織中一氧化氮（NO）含量、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性、環(huán)鳥苷酸（cGMP）含量（P＜0.05），從而對(duì)肝纖維化起到抑制作用。王強(qiáng)等[11]研究發(fā)現(xiàn)，紅花可有效減輕肝纖維化大鼠的肝臟損傷程度，抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活，減少轉(zhuǎn)化因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，從而減輕肝纖維程度。梅夏齊等[12]則證實(shí)紅花能夠激活細(xì)胞凋亡因子Caspase-3促進(jìn)活化的HSCs凋亡，并能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡，從而起到改善肝纖維化的作用。李萍等[13-14]探討余甘子對(duì)豬血清所致大鼠免疫性肝纖維化的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)余甘子可改善肝纖維化大鼠肝功能及肝組織損傷程度，并能減少肝組織中 TGF-α、TGF-β 含量，降低 cⅠV、PCⅠⅠⅠ、LN、HA水平，且增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）活性，而具有較好的抗纖維化作用。李成浩等[15]研究表明，黃芪提取物可降低肝纖維化大鼠血清透明質(zhì)酸（HA） 和腫瘤壞死因子（TNF-α） 的含量。林紅等[16]則證實(shí)黃芪可負(fù)性調(diào)節(jié)TGF-β1，降低Smad2和增強(qiáng)p38MAPK的表達(dá)，從而起到抗纖維化作用。黃亮等[17]研究發(fā)現(xiàn)，甘草甜素具有降酶、調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)作用，并且能降低肝硬化及肝纖維化患者血清中PⅢP、LN、HA含量而起到對(duì)肝纖維化及早期肝硬化的逆轉(zhuǎn)作用。景晶等[18]發(fā)現(xiàn)甘草中所含主要成分甘草總黃酮能夠劑量依賴性的下調(diào)肝組織中TGF-β1、Caspase-3蛋白表達(dá)的同時(shí)，下調(diào)肝組織中TGF-β1mRNA的表達(dá)，具有抗硫代乙酰胺誘導(dǎo)大鼠慢性肝纖維化的作用。其他研究表明，五靈脂[19]、沉香[20-21]、木香[22]、印度獐牙菜[23-24]、冬葵果[25]均具有不同程度的抗氧化、清除自由基、抗炎、改善肝功能及修復(fù)肝臟損傷等作用。