多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的中西醫(yī)研究進展

趙小萱，陳 璐，詹子琦，馮曉玲*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）影響著5%～ 10%的生育年齡婦女[1]，以胰島素抵抗等多種內(nèi)分泌代謝紊亂、不孕和受孕后流產(chǎn)率高為臨床表現(xiàn)，其病因復(fù)雜，包含遺傳、環(huán)境等多種因素，胰島素抵抗在多囊卵巢綜合征患者中的發(fā)生率為70%[2]，現(xiàn)如今被認定為是多種代謝紊亂集結(jié)狀態(tài)的始動因素[3]，也是多囊卵巢綜合征患者發(fā)生胚胎丟失的核心環(huán)節(jié)[4]。正常婦女妊娠后為了滿足胎兒對營養(yǎng)的需求，會表現(xiàn)出生理性胰島素抵抗。多囊卵巢綜合征患者妊娠后胰島素抵抗的程度明顯增加[5]，這種特殊的內(nèi)分泌狀態(tài)可通過多種機制在“著床窗口”期阻礙胚胎植入，造成早期胚胎丟失，且不良妊娠結(jié)局又可加重胰島素抵抗狀態(tài)[6]。因此探究多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-子宮內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的機制，尋求有效治療方案意義重大。

1 多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-子宮內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的機制研究

1.1 能量代謝異常 子宮內(nèi)膜具有由胰島素介導(dǎo)的完整的糖攝入機制[7]，任意一個信號分子異常改變，均可使子宮內(nèi)膜對胰島素的敏感性減低，影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運，致使內(nèi)膜生長發(fā)育不良，容受性減低。盛慧等[8]通過試驗研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者子宮內(nèi)膜上的胰島素受體后磷脂酰肌醇-3激酶（PⅠ-3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）通路[9]的磷酸化修飾發(fā)生紊亂，導(dǎo)致該通路下游信號分子的結(jié)構(gòu)和功能改變，在子宮內(nèi)膜局部形成胰島素抵抗，高濃度的血清胰島素可影響子宮內(nèi)膜能量代謝的內(nèi)環(huán)境，干擾內(nèi)膜上負責(zé)調(diào)節(jié)細胞糖代謝的轉(zhuǎn)運子的表達[10]，從而影響子宮內(nèi)膜的葡萄糖代謝，阻礙胚胎的著床與發(fā)育，致早期胚胎丟失。

1.2 內(nèi)分泌環(huán)境異常 多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗患者體內(nèi)高濃度的血清胰島素可通過胰島素樣生長因子系統(tǒng)直接或間接作用于卵巢及腎上腺，促進雄激素的生成。同時胰島素抵抗又可影響細胞色素 P45017α酶活性及阻礙肝臟生成性激素結(jié)合蛋白[11]，使體內(nèi)游離雄激素水平升高。高雄激素狀態(tài)又可通過干擾葡萄糖代謝、抑制蛻膜分化等多種途徑抑制子宮內(nèi)膜細胞的生長和活性。在體外培養(yǎng)試驗中，雄烯二酮可抑制子宮內(nèi)膜細胞合成免疫抑制性糖蛋白，而該蛋白在促進胚胎著床、減少母體對胚胎的免疫排斥方面起積極作用[12]。并且高雄激素還可直接或間接引發(fā)胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。

1.3 血流動力學(xué)異常 子宮內(nèi)膜高增殖的環(huán)境需要良好的血供，而高胰島素血癥可通過多種機制作用于子宮動脈內(nèi)皮細胞，致使內(nèi)膜血管的通透性下降、灌流減少，影響胚胎著床。研究表明，PⅠ3K/Akt不僅是胰島素抵抗受體后信號通路，同時它也是重要的抗凋亡通路，其功能涉及細胞凋亡的啟動、血管生成。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗患者胰島素受體后 Akt 信號分子磷酸化水平降低，削弱了對端粒酶的激活作用[13]，一氧化氮的合成減低[14]，影響端粒酶與一氧化氮在子宮動脈血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮抗衰老、抗氧化應(yīng)激作用，致使子宮螺旋小動脈出現(xiàn)急性粥樣硬化性改變，加重了內(nèi)皮細胞的損傷，影響內(nèi)膜血供。Yilmaz等[15]研究顯示，多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗狀態(tài)可通過氧化應(yīng)激作用、低甲基化反應(yīng)、內(nèi)皮祖細胞功能障礙等方式[16]促進內(nèi)皮損傷、壞死，干擾母胎界面的血液供應(yīng)，同時胰島素抵抗還可使血漿纖溶酶原激活物抑制劑水平升高，凝血因子和血小板被激活[17]，誘發(fā)血栓形成，造成滋養(yǎng)細胞血供不足、生長阻礙，致使早期妊娠丟失[18]。

1.4 生物活性分子表達異常 子宮著床期的變化涉及多種DNA的表達與生物活性分子的介入,其中免疫抑制性糖蛋白可促進子宮內(nèi)膜分化，調(diào)節(jié)母胎界面免疫耐受，有利于胚胎的種植和發(fā)育[19]。胰島素抵抗可使免疫抑制性糖蛋白水平減低[20]。Jakubowicz等[21]觀察正常早孕期婦女的血免疫抑制性糖蛋白水平顯著高于觀察組多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗患者，使得母胎界面的免疫排斥反應(yīng)增強、內(nèi)膜分化延緩。孕卵著床前內(nèi)膜環(huán)境的負性變化，減弱了子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力。許多研究認為，整合素αvβ3的基因位點在黃體中期進行轉(zhuǎn)錄翻譯，與子宮內(nèi)膜“植入窗”的開放同步[22]，參與胚胎植入的過程。有學(xué)者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，阻斷整合素可顯著降低胚胎種植數(shù)[23]，同時在臨床觀察試驗中發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者的“著床窗口期”子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3表達明顯低于正常對照組[24]。

2 中醫(yī)病機的認識

2.1 古代醫(yī)家對多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的認識 中醫(yī)古籍中并相關(guān)疾病的記載，依照其臨床特點，多囊卵巢綜合征屬“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等范疇、胰島素抵抗屬中醫(yī)“消渴病”“消癉”前期狀態(tài)、子宮內(nèi)膜容受性減低、早期妊娠丟失屬“不孕”“胎動不安”等范疇，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療體系中三者分屬不同疾病，但在祖國醫(yī)學(xué)的辨證體系中統(tǒng)屬于一個病機，符合異病同治思想。腎為先天之本，內(nèi)寓元陰元陽。《丹溪心法》中記載：“腎為水火之臟，人體陰陽之根，邪火內(nèi)粍或真水不足總致陰虛陽亢，津枯熱淫。”與現(xiàn)代醫(yī)家“多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗以腎陰不足為本”的認識不謀而合。腎為癸水之源，生殖之本，《校注婦人良方·求嗣篇》曰：“腎虛精弱，不能融育成胎。”腎之陰精不足，則天癸遲至，地道不通而無子。脾為后天之本，虛不散精，津不上承則口渴、心煩，早期可見“上消”端倪。脾虛生化乏源，失養(yǎng)于先天，沖任虛損，加之津液不布，內(nèi)停生痰，痰阻胞宮致女子不孕或孕后胎元失養(yǎng)難固。如《女科切要》所云：“肥白之人，經(jīng)閉不通者，必是痰濕與脂膜奎塞之故。” 并且經(jīng)血的下行需氣的推動，《直指方》記載“氣有一息息不通，則血有一息息不行”。脾氣虛運血無力，血液瘀滯而成瘀血，最終痰瘀互結(jié)。綜上所述，多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失核心病機可總結(jié)為：脾腎虧虛為本，痰瘀互結(jié)為標，屬本虛標實之證。

2.1 現(xiàn)代醫(yī)家對多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的認識 現(xiàn)代醫(yī)家對多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的病因認識闡述頗多，但將三者相結(jié)合論述較少，揭示多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的病因病機聯(lián)系也是該論文撰寫的特點所在。夏桂成教授認為，多囊卵巢綜合征的發(fā)病要害是腎之陰陽兩虛[25]。侯麗輝[26]教授認為，多囊卵巢綜合征 的發(fā)生與“痰壅子宮”相關(guān)，“痰”的產(chǎn)生如張景岳所言“痰之化無不在脾，痰之本無不在腎”，印證了脾腎虧虛在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的核心地位。脾虛可致胰島素抵抗，有學(xué)者提出“脾胰同源”學(xué)說：脾主運化充養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，與胰島素促進機體新陳代謝，維持機體生長發(fā)育的功能相似，認為胰島素與脾虛息息相關(guān)[27]。杜昊[28]認為，腎虛血瘀貫穿多囊卵巢綜合征始終，氣血瘀滯于胞宮，難以成孕。羅頌平[29]教授也持相同觀點，認為瘀血阻滯，沖任失于通達，氣血不能充盈于血室則胎動易墮。導(dǎo)師總結(jié)前人智慧，結(jié)合自身臨證經(jīng)驗，認為多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-子宮內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失除與脾虛血瘀相關(guān)外，亦離不開心脾兩虛的病機。心主神志，為五臟六腑之大主。多囊卵巢綜合征低受孕率和高流產(chǎn)率的現(xiàn)狀使患者承受巨大的心理壓力，易出現(xiàn)心悸易驚、失眠多夢等心神失養(yǎng)癥狀。“胞脈屬于心而絡(luò)于胞中”，心與胞宮直接通過胞脈相聯(lián)系，心氣虛，推動無力，血液在胞脈運行澀滯，形成瘀血，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗患者子宮螺旋小動脈多發(fā)微血栓形成致早期妊娠丟失的結(jié)論不謀而合。“脾者，土也”，土爰稼穡。《素問·太陰陽明論篇》曰：“土者生萬物而法天地”，導(dǎo)師認為， 脾之運化物類于土之“稼穡”作用，具生化、承載、受納之功。子宮內(nèi)膜接受孕卵，孕育生命，離不開脾之承載、受納。因此導(dǎo)師治療多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失在前人補腎活血的基本思路上，同時注重養(yǎng)心健脾。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療

針對胰島素抵抗，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用生活方式干預(yù)、使用胰島素增敏劑、維生素D，很大程度地改善了患者的內(nèi)分泌狀態(tài)及子宮內(nèi)膜的容受性，降低早期胚胎丟失率[30]，但患者依從性較差，并存在一定的局限性。Jakubowiez等[31]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可有效地將多囊卵巢綜合征患者妊娠伴胰島素抵抗的早期流產(chǎn)率從54%～70%，降為8.8%。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征，可使患者子宮內(nèi)膜上皮細胞胰島素受體表達下降，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運子的表達，提高子宮內(nèi)膜下血流灌注[32]。但妊娠期應(yīng)用二甲雙胍的母胎安全性問題尚缺少確切的醫(yī)學(xué)憑證[33]，并且由于此病治療周期較長，藥物的不良反應(yīng)需要被充分考慮。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，體外維生素D補充可通過對鈣的作用而調(diào)節(jié)胰島素敏感性[34]優(yōu)化子宮內(nèi)膜[35]、改善高雄激素血癥[36]。但此種治療方案尚存在爭議，還未被臨床普遍應(yīng)用。

4 中醫(yī)治療

現(xiàn)代醫(yī)家將多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-子宮內(nèi)膜容受性-早期妊娠丟失三者相聯(lián)系論述治療者較少，但都不離補腎活血，健脾化痰的大法。孫艷華[37]以強腎育嬰、活血調(diào)氣、健脾化痰為治則，運用強腎育嬰湯，顯著減輕患者胰島素抵抗，優(yōu)化子宮內(nèi)膜容受性，增加妊娠率。洪艷麗等[38]發(fā)現(xiàn)，補腎化痰法可通過升高多囊卵巢綜合征大鼠 PⅠ-3K/Akt 通路下游GSK-3β、p-Akt等信號蛋白的表達而改善胰島素抵抗。尤昭玲[39]在治療多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜容受性低時常使用著床方以健脾滋腎，聚精助膜，益氣攝胎，增強子宮內(nèi)膜黏附能力，促進胚胎種植和生長。導(dǎo)師強調(diào)用“治未病”思想指導(dǎo)多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗-內(nèi)膜容受性降低-早期妊娠丟失的臨床治療和研究。胰島素抵抗屬消渴病的隱匿階段，多囊卵巢綜合征患者孕前即表現(xiàn)出月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等腎虛血瘀之證，孕后胎元難固可預(yù)見。“種子必先調(diào)經(jīng)”，因此當未病先防，已病防傳，在孕前即積極燮理月經(jīng)，優(yōu)化內(nèi)膜容受性，孕后及時保胎。導(dǎo)師以補腎活血、健脾化痰、寧心安神為治則，自擬湯劑，并隨癥加減，藥用：熟地黃15 g，枸杞子10 g，女貞子15 g，知母15 g，麥冬15 g，五味子10 g，黨參10 g，白術(shù)15 g，山藥20 g，陳皮10 g，木香10 g，丹參10 g，黃連10 g，焦山楂10 g，茯神15 g，百合15 g，白芍20 g，甘草10 g。黃芪、丹參、黨參、白術(shù)等多味中藥都有明顯改善胰島素抵抗的效果[40]。其中熟地黃、枸杞子、山藥、女貞子補益腎陰以固本，黃芪、黨參、白術(shù)補氣健脾以除生痰之源，配以木香、陳皮行氣燥濕，氣順痰消，同時減輕使用二甲雙胍出現(xiàn)的腹脹、腹瀉等副反應(yīng)。百合、知母相合，取經(jīng)方百合知母湯之方義，配合與甘草共同酸甘化陰的麥冬、五味子、白芍，加強清熱潤燥，滋陰安神之功。其中五味子的應(yīng)用可保護肝臟，減輕多囊卵巢綜合征患者因長期糖脂代謝紊亂及長久服藥帶來的肝損傷。陸兔林[41]對五味子的現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，五味子保護肝臟并可改善胰島素抵抗。丹參活血化瘀、清心安神，丹參可改善子宮內(nèi)膜的微循環(huán)，增加子宮內(nèi)膜的厚度從而調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性[42]。黃連配焦山楂是導(dǎo)師治療多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗的經(jīng)典藥對配伍。黃連味苦、寒，清熱燥濕、瀉火解毒。焦山楂味酸苦，性微溫，醒脾氣，消痰食，除推極，破瘀血，兩藥相合，切中多囊卵巢綜合征痰瘀互結(jié)的病機。并且現(xiàn)代藥理研究證明，黃連素能顯著糾正患者多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗內(nèi)分泌異常狀態(tài)[43]。焦山楂所含脂肪酶可促進脂肪分解，助多囊卵巢綜合征患者減重。全方共奏補腎活血、健脾化痰、寧心安神之功。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)補腎益氣活血中藥可改善多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗，有利于發(fā)動蛻膜化，促進胚胎著床，減少早期妊娠丟失[44]，更加能佐證導(dǎo)師的認識。