2018年NCCN指南更新版膽囊癌診治進展述評*

耿智敏　湯朝暉

(1. 西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科，陜西 西安 710061； 2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院普通外科，上海 200092)

膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)是起源于膽囊黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，是膽道系統最常見的惡性腫瘤，發病率居消化道惡性腫瘤第六位[1]。近年來全球發病率有上升趨勢，尤其以印度、智利和中國為著[2]。膽囊癌具有高度的異質性，侵襲性強，發病隱匿，早期診斷困難，易發生淋巴轉移，根治性切除率低，缺乏有效的綜合治療手段，治療效果極差，嚴重威脅公眾健康水平。

美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制定的《腫瘤臨床實踐指南》是基于高質量及最新的循證醫學研究證據所制定的臨床診療建議，為臨床醫生提供了規范化的循證醫學支持。2018年2月14日NCCN發布了2018年V1版指南(以下簡稱“新版指南”)，相比2016年V1版指南(以下簡稱“舊版指南”)， “新版指南”對膽囊癌進行了多方面的補充和完善。本文就“新版指南”對膽囊癌診治進展做一述評。

1　NCCN膽囊癌指南更新內容

1.1術中發現的意外膽囊癌膽囊癌的早期發現和診斷相對比較困難，早期膽囊癌通常大多是在術中或術后膽囊病理檢查時意外發現[3]。對于術中和術后發現的意外膽囊癌，首先應當確定腫瘤分期，根據TNM分期施行相應的根治手術。舊版指南僅建議術中膽囊冰凍切片檢查，即根據T分期考慮擴大的膽囊癌根治術；新版指南增加了可疑淋巴結的冰凍切片檢查，即增加了N分期，分期更為全面準確，對手術的方式和范圍指導意義更大。如術中發現膽囊癌，未做根治性切除，術后再評估檢查，新版指南由“增強CT/MRI，胸部CT”更新為“腹部/盆腔多時相增強CT/MRI，胸部CT+/-增強”評估更為全面。對于評估可切除者，手術方式由“膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤整塊切除+淋巴清掃±膽管切除”更新為“膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤整塊切除+淋巴清掃±根據腫瘤侵犯決定膽管切除”，對于是否聯合膽管切除更為具體。對于評估不可切除者，新版指南治療方案添加了“微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI)檢測”；修改“氟尿嘧啶化放療”為“EBRT同步氟尿嘧啶化療”；增加了放療選項；此外新增哌姆單抗(Pembrolizumab) 治療微衛星不穩定性高 (MSI-H)的腫瘤。

1.2術后病理檢查發現的意外膽囊癌由于各種原因，部分患者術中未能及時發現腫瘤，術后病理檢查確診膽囊癌。此時，外科醫生應復習手術記錄細節，回顧膽囊切除是否完整，有無轉移的跡象、病變位置以及其他相關信息。并與病理醫生溝通，復習病理報告，評估T分期、膽囊管切緣和其他切緣有無癌殘留，為再次根治手術準備。對于意外膽囊癌二次術前檢查評估，指南均建議多學科聯合診療(multidisciplinary treatment,MDT)。對于病理檢查報告提示膽囊癌為T1a期、手術切緣陰性，指南均建議觀察，無需再次根治手術。對于T1b期以上意外膽囊癌，二次術前檢查評估新版指南在“增強CT/MRI，胸部CT，腹腔鏡探查分期”基礎上增加了“腹部/盆腔多時相增強CT/MRI，胸部CT+/-增強”。治療方案同術中發現意外膽囊癌。新版指南同時增加了意外膽囊癌膽囊管淋巴結陽性者的處理，術前影像學檢查評估包括腹部/盆腔多時相增強CT/MRI，胸部CT+/-增強，腹腔鏡探查分期，增加了MSI檢測。患者二次術前建議新輔助化療，化療方案包括氟尿嘧啶為基礎或吉西他濱為基礎的方案；鼓勵參加臨床試驗。

1. 3術前影像學檢查發現的膽囊占位性病變對于影像學檢查發現的膽囊占位性病變，術前應結合胸部、腹部和盆腔的橫斷面成像檢查進行分期。新版指南術前檢查評估在“病史/體格檢查，增強CT/MRI，肝功能檢查，胸部CT，外科評估，剩余肝臟評估，CEA、CA19-9檢測，腹腔鏡探查分期”基礎上增加了“腹部/盆腔多時相增強CT/MRI，胸部CT+/-增強”。CEA和CA19-9是基線檢查，不能確定診斷。新版指南建議對于膽囊癌侵犯肝臟和/或淋巴結轉移的局部進展期膽囊癌，可以考慮新輔助化療。對于評估可切除者，手術方式和范圍同前；對于評估不可切除者，新版指南在原活檢基礎上增加了MSI檢測。治療方案增加了EBRT同步氟尿嘧啶化療；增加了放療選項；新增了一個治療選項：哌姆單抗(Pembrolizumab)，僅用于 MSI-H的腫瘤。

1.4膽囊癌合并黃疸膽囊癌一旦出現黃疸通常預示預后較差，術前需要詳細的外科評估。盡管黃疸是切除的相對禁忌癥，在經驗豐富的專科中心，部分經過篩選的患者可以嘗試根治性切除[4-6]。術前檢查評估與包塊型基本相同，增加了膽道造影檢查，首選MRCP，只有在同時有治療需求時才選擇ERCP/ PTC，去除了剩余肝臟評估，外科評估建議MDT。術前檢查新版指南增加了“腹部/盆腔多時相增強CT/MRI，胸部CT+/-增強”。評估可切除者，術前需膽道引流減黃，手術方式和范圍為“膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤整塊切除+淋巴清掃+膽管切除”。新版指南建議術前新輔助化療，證據級別2B，化療方案可選擇氟尿嘧啶為基礎吉西他濱為基礎的方案；或參加其他臨床試驗。評估不可切除者，新版指南在原活檢基礎上增加了MSI檢測，其余治療方案同膽囊占位性病變。

1.5膽囊癌合并遠處轉移膽囊癌一旦出現遠處轉移，則只能姑息治療。建議對于不可切除患者術前詳細評估，通過活檢確定診斷。因多數患者合并膽道梗阻，指南建議膽道引流減黃，原則上減黃后才能進行化療[5]。建議減黃后復查CA19-9。化療可采取吉西他濱/順鉑聯合方案；其他吉西他濱為基礎或氟尿嘧啶為基礎或的方案；參加臨床試驗；最佳支持治療。新版指南增加了活檢基礎上MSI檢測。新增了一個治療選項：哌姆單抗(Pembrolizumab) ，僅用于 MSI-H的腫瘤。

1.6術后輔助治療及監測術后輔助治療是延長膽囊癌患者生存時間，降低腫瘤復發的重要手段。舊版指南推薦膽囊癌切除術后，除外T1a或T1b,N0患者，其余建議氟尿嘧啶化放療或氟尿嘧啶或吉西他濱化療，或觀察。如果臨床需要，建議術后2年內每6個月復查影像檢查，然后每年1次到5年。同時檢測CEA和CA19-9。對于復發患者，應按前述指南內容重新檢查評估及相應治療。

新版指南根據切緣有無癌殘留及N分期采取不同的輔助治療，更注重個體化治療。對于切緣陰性(R0)，區域淋巴結陰性或切緣原位癌，建議如下：觀察；氟尿嘧啶化放療；以氟尿嘧啶為基礎或以吉西他濱為基礎方案化療；參加臨床試驗。對于切緣陽性(R1)或肉眼殘余病灶(R2)或區域淋巴結陽性，建議氟尿嘧啶化放療，然后行額外的氟尿嘧啶為基礎或以吉西他濱為基礎的方案化療；氟尿嘧啶為基礎或以吉西他濱為基礎化療+/-氟尿嘧啶化放療；參加臨床試驗。術后監測同前。

2　AJCC第八版膽囊癌TNM分期更新內容

指南同時更新了第 8 版 AJCC 癌癥分期系統，膽囊癌主要更新內容如下：①對T2 期膽囊癌進行細分，將腹腔側腫瘤分期為T2a期，肝臟側為T2b期。當無淋巴結轉移時，前者為IIA期，后者為IIB期，證據等級Ⅱ級。②將原先按淋巴結轉移部位劃分N分期改為按轉移性(陽性)淋巴結數目劃分，1～3枚淋巴結發生轉移定義為N1期，≥4枚淋巴結轉移定義為N2期。為了準確判斷 N 分期，建議最少檢出淋巴結數目為 6枚，證據等級Ⅲ級[7-8]。

來自國際多中心的一項研究結果顯示，T2期腫瘤位于肝臟側的患者(T2h)較位于腹腔側的患者(T2p)具有更高的血管侵犯(51%/19%)、神經浸潤(33%/8%)及淋巴結轉移(40%/17%)，3年及5年生存率分別為52.1%/73.7%及42.6%/64.7%，而T1及T3期患者無差異。多因素分析顯示，腫瘤位于肝臟側是T2期膽囊癌患者的預后獨立因素。根治性切除術后T2h及T2p的肝臟復發率及遠處淋巴轉移率分別為23%/3%及16%/3%[9]。該研究為T2期膽囊癌劃分為T2a及T2b提供了有力的循證醫學證據。

雖然AJCC第7版中依據陽性淋巴結解剖學位置進行的N分期是現行最為廣泛接受的淋巴結分期方法，然而針對部分淋巴結(胰周淋巴結、腹腔干淋巴結)的歸屬，JSBS分期系統與TNM分期系統中針對淋巴結分站劃分等的爭議[10-11]，AJCC N分期對于預后的評估價值一直存在爭議。近年來逐漸提出了陽性淋巴結數目(number of metastatic lymph nodes, NMLN)、陽性淋巴結率(Lymph Node Ratio，LNR)及陽性淋巴結對數發生比(The Log Odds of metastatic LN，LODDS)，這3項指標用于評判淋巴結狀態，與傳統的N分期僅注重轉移淋巴結的位置不同，此3者均考慮了轉移淋巴結的數量，其中LNR及LODDS同時也考慮到了清掃所得陰性淋巴結數量。NMLN是近年來較為受到重視的淋巴結分期指標[12-13]。多項研究已證實，NMLN為影響膽囊癌根治性切除患者預后的獨立危險因素[14-16]，且近年來研究中所得NMLN截點均為4[12-14]。當陽性淋巴結≥4 枚時定義為N2期，其意義等同于原分期中轉移至主動脈旁、腔靜脈旁、腸系膜上動脈和/或腹腔動脈干周圍淋巴結，這意味著部分原分期為N1期的病人可能被重新劃分為N2期，腫瘤分期將由ⅢB期變為ⅣB期，更好地體現了膽囊癌一旦發生淋巴結轉移，預后極差的生物學特點。同時這種按轉移性淋巴結數目分期的方法具有更好的臨床實用性和可重復性。

3　膽囊癌診治進展

3.1術前可切除性評估術前可切除性的全面評估不僅影響膽囊癌治療方式的選擇及預后，避免無效的姑息性探查手術，并且可以有效地降低術后肝功能不全等并發癥。新版指南術前評估檢查更為全面，體現在：①無論是意外膽囊癌或術前懷疑的膽囊癌，術前檢查新版指南均更新“增強CT/MRI，胸部CT”為“腹部/盆腔多時相增強CT/MRI，胸部CT+/-增強”，評估更為全面。②根據膽囊癌的不同部位和表現，檢查重點不同。針對膽囊占位性病變，術前強調剩余肝臟體積的評估；針對合并黃疸的膽囊癌，強調膽道侵犯的評估。③強調多學科聯合診療(MDT)在術前評估的重要性。④因為膽囊癌淋巴轉移非常常見，術前應當仔細評估有無淋巴結轉移，尤其是肝門部、胃左及腹主動脈-腔靜脈區域。PET-CT對于評估區域性淋巴結轉移敏感性有限，但特異性較高，當CT/MRI有可疑發現時，應當考慮行PET-CT檢查[17-18]。但前瞻性試驗并未推薦術前常規PET-CT檢查。

3.2手術方式和范圍改進根治性手術切除目前仍然是膽囊癌患者的唯一有效治療手段，手術方式的選擇應基于膽囊癌的TNM分期。膽囊癌的基本術式為膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤的整塊切除+淋巴清掃，肝臟切除的目的是達到R0切除，范圍通常包括IVb+V段切除，根據腫塊侵犯肝臟的范圍必要時行擴大肝切除術；根據膽管侵犯情況決定是否聯合膽管切除，目的是做到R0切除，常規為了清掃淋巴而切除膽管不僅增加了并發癥發生率，并未改善預后[19-20]。

3.2.1第8版 AJCC 癌癥分期系統主要更新內容為對T2 期膽囊癌進行細分，將腹腔側腫瘤分期為T2a期，肝臟側為T2b期。循證醫學證據表明，T2a期和T2b期預后不同，因此手術方式和范圍也應作出相應調整。韓國一項多中心回顧性研究結果顯示，192例T2期膽囊癌行根治性切除(R0/R1)，T2p(腹腔側)患者5年生存率高于T2h(肝臟側)患者(84.9%/71.8%)。T2h組中，根治性膽囊切除(聯合肝臟切除+淋巴清掃)患者5年生存率高于未聯合肝臟切除患者(80.3%/30.0%)，肝切除的范圍(楔形切除/IVb+V段切除)對預后無影響；T2p組中，是否聯合肝切除及淋巴清掃的范圍對患者預后無影響。因此，對于T2期膽囊癌腫瘤位于肝臟側(膽囊床及頸部)建議聯合行肝切除，腹腔側腫瘤無需聯合肝切除，僅行根治性膽囊切除加淋巴清掃即可[21-22]。

3.2.2淋巴轉移為膽囊癌最常見的轉移方式在T3～T4期患者中淋巴轉移率可高達60%～80%[23-25]。淋巴清掃是膽囊癌根治性手術的重要組成部分，清掃的程度、范圍及數目亦是影響患者預后的重要影響因素。膽囊癌的區域淋巴結定義為沿膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管分布的淋巴結[11]。指南推薦的淋巴結清掃范圍包括肝門部、肝胃韌帶及十二指腸后所有的區域淋巴結。第8版 AJCC 癌癥分期系統中，一個重要更新即為膽囊癌N分期從既往的按位置劃分改為按轉移性(陽性)淋巴結數目劃分，建議最少檢出淋巴結數目為 6 枚，這一更新建立在大量的循證醫學證據上[26-28,14]。大量資料表明，對T1b以上的膽囊癌，D2區域淋巴結清掃較D1能更大程度地保證R0切除，從而提高病人存活率，且D2與D1淋巴結清掃術后并發癥并無明顯差異[29]。同時D2清掃能更加明確膽囊癌的N分期，對預后評估提供幫助。

3.3新輔助治療進展新版指南提出了新輔助治療的建議和化療方案，即在以下3種情況：①術后發現的意外膽囊癌，膽囊管淋巴結陽性；②膽囊癌合并黃疸，經術前評估可切除者；③局部進展期膽囊癌(膽囊癌侵犯肝臟和/或淋巴轉移)可考慮新輔助化療。新輔助化療方案可選擇以氟尿嘧啶為基礎或吉西他濱為基礎的化療方案。目的是經過化療后降期，提高R0切除率，同時可以篩選病例，排除腫瘤進展過快的患者，避免無效的探查手術。這一更新體現了腫瘤綜合治療的理念，是對指南的重要補充和更新。

現有膽囊癌新輔助化療后進行根治性切除的報道，也證實了新輔助化療的可行性。Sirohi等[30]的研究顯示，進展期膽囊癌患者采用吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑行新輔助化療，總化療有效率為67.5%(25/37例)，手術切除的患者46%切緣達到R0，手術治療組中位生存期顯著高于未手術組，無進展生存期分別為25.8和5.6個月。而Engineer等[31]對無法切除的進展期膽囊癌患者行新輔助放化療后，在沒有擴大手術范圍的情況下50%的患者達到了R0切除，5年生存率>40%。印度一項回顧性研究共納入21例經術前評估無法手術切除的進展期膽囊癌患者，經吉西他濱和5-Fu新輔助化療3～6周期后，其中14例(66.7%)患者進行了根治性手術，切緣為R0(1組)，7例患者無法手術切除(2組)，1組和2組術后生存期分別為42.8個月和6.6個月[32]。此外，一些個案報道也表明術前化療能使部分患者從中獲益[33]。

由于早期診斷困難，臨床上面對的大多數是進展期膽囊癌，如何提高該部分患者的療效是我們面臨的主要問題。如何使無法手術切除的進展期膽囊癌患者經過治療降期，從而獲得根治性手術切除，是提高膽囊癌整體預后的關鍵。新輔助化療在乳腺癌等腫瘤已取得良好效果，相信隨著膽囊癌化療療效的進一步提升，新輔助化療對膽囊癌患者特別是進展期患者的預后改善意義更大。

3.4輔助治療進展膽囊癌的輔助治療包括切除術后的輔助治療和不可切除患者的綜合治療，近年來腫瘤多學科聯合的綜合治療模式(如放療、化療、分子靶向治療及生物免疫治療等)為探索提高晚期膽囊癌患者療效提供了新的手段。

由于膽囊癌的高度異質性，既往普遍認為膽囊癌對化療不敏感，導致化療進展較緩慢。隨著膽囊癌基礎研究、藥物敏感性及耐藥研究的不斷深入，膽囊癌的輔助治療得到了較大進展。指南推薦的化療方案主要有：吉西他濱/順鉑聯合方案；其他吉西他濱為基礎或氟尿嘧啶為基礎的方案，氟尿嘧啶化放療。一項包括410例患者的多中心隨機Ⅲ期臨床試驗(ABC-02)表明，順鉑+吉西他濱組與吉西他濱組中位生存期分別為11.7個月和8.1個月，中位無進展生存期分別為8個月和5個月，并且前者腫瘤控制率明顯提高[34]。Eckel等[35]一項涉及2810例患者的薈萃分析表明，吉西他濱+順鉑或奧沙利鉑是最有效的化療方案，并推薦作為晚期膽道腫瘤患者的標準化療方案。令人欣慰的是，新一代氟尿嘧啶類藥物-替吉奧對膽囊癌的有效率可達45%，并且與其他藥物聯合應用時有效性增強，而毒副反應無明顯增加[36]。2017年ASCO會議“膽道腫瘤的卡培他濱輔助治療：BILCAP 隨機研究(Abstract 4006)”結果表明，單藥卡培他濱輔助治療可延長膽道腫瘤術后患者中位 OS約1年，將卡培他濱作為輔助治療可延長膽道腫瘤患者的OS，有望成為該部分患者的標準治療方案[37]。

新版指南對于不可切除患者治療方案增加了EBRT同步氟尿嘧啶化療；增加了放療選項。當使用EBRT、IMRT(適形調強放療)和SBRT(立體定向放療)時強烈建議使用圖像引導放療以提高治療精確性，并減少治療相關毒性。Wang等[38]對美國SEER-Medicare數據庫1995～2005年1137例膽囊癌切除術后患者進行列線圖建模分析，證實術后聯合放化療療效優于單純化療。對于可切除的肝外膽管癌和膽囊癌患者，新版指南建議手術切除后使用常規三維適形放療或IMRT進行EBRT治療。放療靶區包括局部引流淋巴結和瘤床。局部引流淋巴結靶區放療劑量為：45Gy(1.8 Gy/f)；瘤床放療劑量為：50～60 Gy(1.8～2 Gy/f)，根據切緣是否陽性確定具體的放療劑量。對于不能切除膽囊癌，無論任何部位的腫瘤，都適于放射治療(三維適形放療、IMRT或SBRT)。膽道腫瘤的SBRT劑量一般為30～50 Gy(3～5 f)，具體的放療劑量取決于正常器官受量的限制和潛在的肝功能。

3.5精準治療嶄露頭角精準醫療是以患者腫瘤的基因組信息，結合蛋白水平和其他腫瘤特性，為患者進行診斷和制定最佳治療方案，是以個體化治療為基礎發展起來的新型醫學理念與醫療模式，生物醫學及生物信息學研究的興起使得對腫瘤患者進行精準診斷和個體化治療成為可能。新版指南首次建議對不可切除的膽囊癌進行微衛星不穩定性( microsatellite instability，MSI)檢測，新增了一個治療選項：哌姆單抗(Pembrolizumab) 用于 MSI-H的腫瘤。派姆單抗是一種針對 PD-1/ PD-L1通路的單克隆抗體，靶向PD-1的單克隆抗體可以阻斷PD-1與配體PD-L1的相互結合，從而使T淋巴細胞可以攻擊腫瘤，行使抗腫瘤免疫功能。有限的臨床試驗數據支持在這種情況下(無法切除的腫瘤)使用哌姆單抗[39]。

MSI現在已經被公認為是惡性腫瘤形成的一個新機制，人們越來越關注MSI在惡性腫瘤中的臨床應用價值。MSI已經成為近年來分子生物學研究的熱點之一，對MSI的產生機制及其在腫瘤發生發展、早期診斷、個體化治療、監測預后及復發等方面的研究已經取得了較大的進展。

美國FDA于2017年5月23日批準默沙東的 PD-1 單抗 Keytruda(Pembrolizumab)用于微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷實體瘤的治療，成為首個按基因變異而非組織分類的抗腫瘤藥物。其在涉及 149 例患者、15 種腫瘤的臨床試驗中，客觀緩解率(ORR)為39.6%，其中直腸癌為 36%，其他 14 種癌癥為 46%[40]。有研究顯示，膽道系統的膽囊癌和肝外膽管癌有 5%為 MSI-H，肝內膽管癌及壺腹部癌有10%屬于MSI-H亞型[41]。

其他正在研究的靶向抑制劑包括EGFR抑制劑、血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、Her-2抑制劑、IDH-1抑制劑、MEK抑制劑及pan-FGFR抑制劑等[42-43]。由于膽道腫瘤的解剖部位各異及高度的異質性，腫瘤突變的靶點和頻率在肝內膽管細胞癌、肝外膽管癌和膽囊癌有著顯著不同的發生率，靶向治療的結果并非完全令人滿意。但靶向治療已經嶄露頭角,激勵著研究者繼續努力細化膽道腫瘤解剖、分子、基因分型，開展臨床試驗尋找靶向治療的敏感人群，從而為罹患膽管癌這類復雜而異質的腫瘤患者定制治療方案。

4　小結與展望

NCCN指南是美國多學科專家根據臨床依據及治療經驗達成的共識。2018年NCCN《膽囊癌臨床實踐指南》做了較多與時俱進的更新，具體體現在以下幾方面：①AJCC分期T2期細化為T2a(腹腔側)和T2b(肝臟側)，N分期改為以陽性淋巴結數目(NMLN)作為分期標準。②術前檢查評估更為全面。③手術方式和范圍更為規范。④肯定了新輔助治療的作用。⑤輔助治療增加了放療內容。⑥首次提出對無法切除腫瘤患者增加MSI檢測，對MSI-H患者增加哌姆單抗治療選擇。

新版指南是建立在最新的循證醫學證據基礎上的臨床指導，亦需要我們在今后的臨床實踐中去驗證，同時應結合國內實際情況開展臨床工作，使得在今后的指南更新中發出中國聲音，并建立起符合我國國情的治療指南。