IL-19在炎癥性疾病中的作用機制與研究進展*

王錕琨　綜述　萬春　文富強　審校

(1.四川大學華西臨床醫學院， 四川 成都 610041； 2.四川大學華西醫院呼吸內科，四川 成都 610041)

白細胞介素-19(interleukin-19,IL-19)是IL-10超家族中的成員，由Gallagher等[1]于2000年首次發現并克隆測序。IL-19與IL-10有21%的氨基酸同源性[2]，并且基因都由5個外顯子和4個內含子組成，在序列和結構上十分相似。盡管IL-19與IL-10在結構上極為相似，但它們的作用卻各不相同。作為眾所周知的抗炎細胞因子，在哮喘[3]、慢性鼻鼻竇炎伴鼻息肉[4]以及呼吸道合胞病毒性細支氣管炎[5]等呼吸系統疾病中，IL-10均作為有效的抗炎細胞因子發揮保護作用；在急性呼吸窘迫綜合征中，IL-10通過下調促炎因子如IL-6和TNF-α的表達或誘導巨噬細胞M2極化發揮其抗炎作用[6]。IL-19主要在活化的單核細胞、T/B淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞中表達，其次在角質形成細胞、上皮細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞以及神經膠質細胞等非免疫細胞中表達[2,7-11]，參與多種疾病的發生發展過程，與組織器官的炎癥反應和損傷修復密切相關。細胞因子如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等可以刺激單核細胞產生IL-19[1,12]；此外，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可通過刺激細胞Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)激活MyD88信號通路，從而誘導單核細胞IL-19表達上調[13]。研究表明IL-19不與IL-10共用受體，而是與IL-20Ra/IL-20Rb異二聚體受體復合物結合后通過STAT1和STAT3等信號傳導分子發揮生物效應[2,13-15]。上述研究提示IL-19參與了多種炎癥反應調節進程，在炎癥反應中可能發揮了重要作用。國內外學者就IL-19在不同炎癥性疾病中的作用及機制、作為預后評價指標及潛在治療靶點的可行性做了不少研究，現就IL-19在心血管系統、呼吸系統、皮膚、神經系統等不同系統常見炎癥性疾病中的作用及研究進展做一綜述。

1　IL-19與心血管系統疾病

目前認為，炎癥反應在心血管系統疾病發病中發揮著重要作用，IL-19參與了多種心血管系統疾病的炎癥反應，目前研究較多的是關于IL-19在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)中的抗炎作用，主要通過調控血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)和巨噬細胞的功能實現。IL-19一方面通過激活STAT3信號傳導通路誘導細胞信號傳導抑制因子-5(suppressor of cytokine signaling，SOCS5)表達增加，使其通過結合信號中間體、蛋白激酶和受體鏈上的酪氨酸磷酸化殘基發揮其信號抑制作用從而減輕血管的損傷反應[16]；另一方面通過上調血管平滑肌細胞中血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)的表達減少細胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生，從而減輕局部炎癥反應及組織損傷[17]。除此之外，IL-19還能通過抑制肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)和細胞骨架調節蛋白HSP27的磷酸化、絲切蛋白的去磷酸化以及抑制單體GTP酶Rac1和Rho A的活性來降低細胞運動相關蛋白的功能以減少VSMC的遷移[18]。M1巨噬細胞常由促炎細胞因子誘導并在動脈粥樣硬化炎癥進展中起主要作用，M2巨噬細胞被認為與抗炎和修復有關，主要參與抑制AS的炎癥反應[19]。IL-19能夠減少巨噬細胞聚集，并可將巨噬細胞極化為M2表型，同時減少M1巨噬細胞標志物的表達[20]。膽固醇累積為AS炎癥反應中一個重要的組成部分，IL-19可誘導巨噬細胞抗炎轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的表達，進一步通過清道夫受體和外排蛋白調控巨噬細胞對膽固醇的攝取[20-21]。因此，IL-19能夠通過影響巨噬細胞的分化及其對膽固醇的攝取起到抗炎的作用。2017年最新研究發現，IL-19能夠上調VSMC中miR133a的表達，降低VSMC上低密度脂蛋白受體結合蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)的表達，進一步降低氧化性低密度脂蛋白(oxidized LDL ，ox-LDL)的攝取，顯著減少膽固醇在VSMC的沉積[22]。

IL-19在AS中作用的另一個重要的靶細胞是內皮細胞(endothelial cell，EC)。IL-19 能使編碼內皮細胞粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1)的mRNA穩定性下降，進一步通過減弱白細胞-內皮細胞的相互作用來抑制血管平滑肌的炎癥反應[23]。IL-19還可通過p44/42 MAPK途徑促進血管內皮細胞有絲分裂、擴散和遷移，從而促進微血管形成[24]，有利于受損組織的修復。但是有研究表明在Ⅱ型糖尿病患者中，長期高血糖刺激內皮細胞，增加了IL-19的表達，導致局部炎癥并加速血管內皮損傷和動脈粥樣硬化的發生[25]，說明IL-19在心血管疾病炎癥調節中的作用機制較為復雜，還需要更多的研究來證實。此外，在對自身免疫性心肌炎大鼠模型發病機制的研究中發現，IL-19及其受體在疾病急性期出現表達高峰，說明其在急性炎癥反應中具有重要作用[26]。總之，IL-19通過多種途徑參與了AS等心血管疾病炎癥反應的發生發展過程，IL-19是否可作為AS等心血管疾病未來的治療方向之一值得進一步探索。

2　IL-19與呼吸系統疾病

就現有的研究而言，在呼吸系統疾病炎癥反應中，IL-19主要通過影響Th1/Th2細胞平衡來發揮其促炎作用。眾所周知，Th1細胞主要分泌干擾素(IFN-γ)、TNF-β等介導細胞毒性免疫反應，而Th2細胞主要分泌IL-4、IL-10等刺激B細胞增殖分化，產生IgG及IgE等免疫球蛋白參與體液免疫。有研究發現，哮喘患者氣道上皮細胞、肺黏膜上皮細胞及浸潤的免疫細胞中高表達的IL-19及其受體復合物可通過激活T細胞促進Th2細胞因子產生，而Th2細胞因子IL-4、IL-13聯合IL-17A可通過STAT6通路正反饋上調IL-19的表達，同時IL-4、IL-13可增加IgE的產生以及嗜酸性粒細胞的趨化；IL-19還可通過結合其特異性受體激活STAT1、STAT3通路使氣道具有高反應性而促進哮喘的炎癥反應發生[27-29]。

在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的臨床研究中發現，支氣管上皮細胞可能由于腺苷A2B受體被激活而被誘導釋放IL-19，后者進一步誘導單核細胞產生TNF-α，從而參與COPD的氣道炎癥反應發生[30]。對變應性鼻炎及慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的研究表明，IL-19同樣促進Th2細胞分化并產生細胞因子促進炎癥反應的發生發展[31]。上述研究表明，IL-19在呼吸系統疾病中具有促進炎癥反應的作用，并且還需要開展更多的研究以探索IL-19在呼吸系統炎癥性疾病中的作用機制，并尋找基于IL-19的干預靶點。

3　IL-19與皮膚炎性疾病

銀屑病為一種慢性炎癥性皮膚病，研究發現患者皮損處及外周血中IL-19水平明顯升高，并與IL-17A協同上調IL-1β、IL-20、IL-23p19、CXCL1、CXCL8和CCL20等促炎癥介質的表達。皮損處IL-19水平升高尤其明顯，甚至可達正常皮膚的1000倍，而經過有效治療后其表達水平隨臨床癥狀的改善而逐漸下降[32]，暗示循環中IL-19水平的降低可能對于選擇特異性抗銀屑病療法及監測療效有重要意義。

與上述促炎癥作用相反，IL-19可通過上調CD8+ T細胞和成纖維細胞中的角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)促進皮膚傷口愈合，利于炎癥反應的消除[33]。研究發現在皮膚金黃色葡萄球菌感染中，金黃色葡萄球菌通過分泌α-toxin促進感染后的角質形成細胞表達IL-1β，從而誘導IL-19的表達，而IL-19通過IL-20Rb受體信號傳導反過來抑制IL-1β產生，減輕皮膚炎癥反應[34-35]。除單一地促進或抑制炎癥反應的作用外，IL-19的作用還可能相互矛盾。IL-19以協同的方式增加IL-17A對抗細菌蛋白BD2、BD3和S100A7表達的上調，以增強角質形成細胞的抗菌能力從而提高抗感染能力，但是IL-19亦可抑制皮膚產生IL-17A，從而增加皮膚對MRSA的易感性[32]。由此可見，IL-19在皮膚炎癥反應中的作用復雜多樣，可能與疾病以及病變組織的特異性或不同機體的自身調節有關，而具體在何種因素影響下具有何種作用，還有待進一步研究。

4　IL-19與其他炎癥性疾病

在中樞神經系統感染中，病原體及其抗原成分包括LPS、Poly I:C以及鞭毛蛋白分別與其受體TLR4、TLR3、TLR5結合誘導神經膠質細胞上調IL-19表達，以自分泌方式對神經膠質細胞起負性調節作用而抑制促炎因子的表達[10-11]。在局灶性腦缺血及急性顱腦損傷等中樞神經系統非感染性疾病中，IL-19分別通過減少白細胞趨化及介導HSP70合成增加發揮抑制炎癥、保護腦組織的作用，且IL-19水平可提示顱腦損傷腦組織炎癥反應嚴重程度，在是否能夠作為患者預后評價指標方面有重要研究價值。

結腸炎模型小鼠IL-19基因敲除后，循環IgE水平和嗜酸性粒細胞數顯著升高，炎性腸段中促炎因子IL-1β及主導Th2免疫反應的細胞因子IL-4轉錄增加，同時白細胞趨化因子G-CSF、CXCL1表達增加，而抗炎因子IL-10轉錄減少，小鼠結腸炎明顯加重，表明IL-19在Th2免疫反應介導的結腸炎中具有保護作用[38]，提示IL-19可能作為結腸炎癥的一個潛在治療靶點。研究中發現IL-19基因敲除后Th2細胞因子IL-4轉錄增加，與前述呼吸系統等疾病中IL-19促進Th2細胞因子表達結果不同，可能是由于不同疾病的特異性所致，或需要進一步研究證實。

在膿毒性休克患者中，IL-19可直接或間接通過誘導中性粒細胞趨化、促進中性粒細胞遷移和延遲中性粒細胞凋亡而加重炎癥反應；還可誘導肺上皮細胞凋亡以及肝細胞產生ROS，促進炎癥反應及組織損傷，且上述作用可被抗IL-19單克隆抗體明顯抑制。IL-19是內毒素休克發病機制中的重要分子，因此可能是內毒素休克的另一個治療靶點，也是評估疾病發病機制的參照物。

5　小結與展望

綜上所述，IL-19在多種疾病炎癥反應中均具有重要作用。除在Th1/Th2免疫平衡中影響Th2免疫應答外，在中樞神經系統感染以及AS的VSMC中IL-19均能誘導SOCS表達起到抑炎作用[10，16]；在哮喘以及銀屑病患者中IL-19能協同IL-17A上調炎癥介質的表達而起到促炎作用[27,32]。IL-19在不同疾病炎癥反應中還可能通過多種作用機制起到抑炎或促炎作用，因此還需要進行更多研究深入探討，以期尋找基于IL-19的可能的疾病治療方向或干預靶點。