同型半胱氨酸、左房擴大與心房顫動之間的關系

楊瀾，余晶波，朱吉基

作者單位： 315020寧波，寧波市第一醫院江北分院（楊瀾、朱吉基）；寧波市第一醫院（余晶波）

心房顫動（AF）的患病率、致殘率和致死率均較高[1]。文獻報道，AF的患病率隨著年齡的增大而增加，80歲以上的AF患病率高達10%[2]。AF發作時心房無規律的纖顫可使心房肌的收縮功能發生障礙，導致心輸出量下降，當AF患者的最高心室率超過160次/m in時，可引發血流動力學障礙[3]。AF的發生機制目前尚不完全清楚，可能涉及到遺傳因素、離子通道和電生理特性等諸多方面。研究報道，炎癥和氧化應激可能參與了AF的發生和發展[4]。血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高是心腦血管性疾病、周圍動脈閉塞性疾病和靜脈血栓形成的獨立危險因素[5]。同樣，高濃度的血漿Hcy也可以誘導人類心房肌細胞離子通道電重構，促進和維持AF的發生發展[6]。心房內徑越大，越有助于子波和折返的形成，AF更易維持和復發。那么，Hcy、左房內徑增大及AF三者間存在著怎樣的聯系目前國內外仍少有報道。故此本文將上述三者的關系進行分析，以期為進一步的臨床研究提供參考，報道如下。

1 Hcy與AF

Hcy是甲硫氨酸循環的重要環節和代謝的中間產物。血漿 Hcy濃度高于15 mmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥（HHcy）[7]。基礎研究表明，AF 發作與炎癥反應[8]及內皮功能減退[9]等因素有關，而HHcy可導致血管內皮損傷，促進炎性因子的釋放，刺激血管平滑肌細胞增生及鈣化，影響脂質代謝，促進動脈血栓形成。由此推測，HHcy易導致AF的發作。

有研究發現炎癥和氧化應激在房顫的發生和維持中發揮重要作用[10]，炎癥因子與抗炎介質、氧化因子與抗氧化劑的失衡是導致心房重構的主要因素之一，而高水平Hcy通過細胞內外濃度梯度和轉運裝置被動或主動地轉運到細胞內，Hcy結構中所含的巰基可參與機體內重要的氧化還原反應及引起氧化應激，Hcy在自身氧化過程中可產生大量過氧化物和自由基，導致氧化應激，是其參與氧化應激的機制之一。心房組織的炎癥可導致心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及斑痕形成，可改變心肌細胞的電生理，促進AF的持續。有研究發現，Hcy與AF預后也有顯著相關性，且初步證實AF的發生發展與Hcy水平升高相關[11]。Shimano 等[12]發現，成功進行內科射頻消融的AF患者，基線Hcy水平高者在隨訪期內的不良心血管事件發生率較Hcy低者高。Naji等[13]研究了成功電復律為竇律的AF患者，發現血漿基線Hcy＞14.4 mmol/L者隨訪至18個月時AF復發率明顯增加，這充分證實了Hcy升高與AF復發存在一定相關性。

2 AF與左房擴大

AF時心房結構重構主要包括：心房擴大、心房肌細胞超微結構改變和心房纖維化3個方面。郭潮等[14]研究表明心房結構重構在AF的復發和維持中可能起到了更為重要的作用。心房重構參與了房顫的發生過程，隨著房顫時間的延長，左房內收縮節律紊亂，心房收縮力下降，左房擴大，擴張的心房容納更多的折返波，促進心房肌發生結構重構和電重構，維持了房顫的持續存在狀態。

Brundel等[15]研究發現，AF患者心房肌鈣激活蛋白酶活性增強，核內鈣激活蛋白酶-I蛋白表達明顯增高，鈣激活蛋白酶活性增強與Ica-L蛋白表達下調顯著相關，提示蛋白降解的激活可能是AF時心房肌收縮功能重構的原因。因此，AF發生時由于快速心房電活動致細胞內Ca2+超載，并激活鈣激活蛋白酶，繼而降解肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I等收縮蛋白，導致心房收縮功能減退，心房內負荷增大，心房被動性擴張，細胞肥大甚至超微結構發生改變，導致心房內各向傳導異性加大，為AF的發生和維持提供了有利的病理機制。

AF持續時間越長，心房擴大越明顯。AF恢復為竇性心律或心室率得到滿意控制后，心房擴大可減輕，甚至消失，但AF時間過長，擴大將不可逆轉。病例研究發現，隨著左房壓力增大，LAD亦隨之增大，心肌超微結構呈不均一性損害加重，導致心肌自律性、興奮性異常增高，AF發生率增加[16]。同時，左房增大伴隨心房組織被纖維組織替代，心房組織的傳導性不均一，這種結構改變為AF的持續創造了條件。

3 Hcy與左房擴大

心房結構重構可能是心肌細胞去分化的適應過程，是心房肌本身的自我防御，也可被理解為一種不良適應過程，即心肌細胞被纖維組織替代的退化進程[17]。左房內徑（LAD）反映了心房的結構重構，LAD的增大可導致心肌超微結構呈不均一性損害加重，導致心肌自律性、興奮性異常增高，AF發生率因而增加。

Hcy作為氧化應激因子，其含有硫基，在血漿中可以自身氧化生成同型胱氨酸、Hcy混合性二硫化物和Hcy硫內酯，同時產生一系列TJROS（超氧化物陰離子、過氧化氫、羥自由基等），進而導致脂質過氧化，不僅參與心房電重構，也參與了心房的解剖（結構）重構。

張婧等[18]通過臨床研究證實，Hcy及C反應蛋白（CRP）與LAD均呈正相關，實驗表明心房組織的炎癥可導致心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及斑痕形成，引起心房電重構及結構重構，使心房肌的非均一性和各向異性增加及傳導速度減慢，有利于折返的形成，從而促進了AF的發生與持續。趙健等[19]臨床研究發現，左房內徑≥55 mm是為竇性心律二尖瓣病變患者發生AF的高危因素，建議及時手術，以有效防范AF的發生。加拿大房顫注冊研究（CARAF）也顯示，左房內徑＞45mm是AF進展的重要因素[20]。

綜上所述，心房重構、氧化應激和AF互為因果，左房內徑的擴大及高Hcy在 AF發生和持續中起著一定的作用，可以成為預測AF發生的獨立危險因素。