姜黃素固體分散體研究進展*

劉曙瑋綜述，鄧月義審校（桂林醫學院藥學院，廣西桂林541004）

姜黃素是從姜科、天南星科中的一部分植物的根莖中提取出的化學成分，含姜黃量為3%～6%，是植物界中很稀少的具有二酮的色素，其性狀為橙黃色結晶粉末，味道略苦，不溶于水。因此，姜黃素除作為部分食品生產中著色使用外，現代藥理學還發現，其在醫學中更具有很好的降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化及輔助耐藥性結核病的治療作用[1]。且姜黃素是目前應用最廣泛的天然活性成分之一，種類繁多，含有有益的生物和藥理活性物質，生物半衰期短[2]。正是由于姜黃素獨特的特性，所以，姜黃素的應用前景非常廣闊，擁有非常巨大的開發潛力。

盡管姜黃素具有一定的行政和安全性，但受到其對pH值的不穩定性、細胞快速代謝但細胞內吸收緩慢、難溶于水的影響造成了姜黃素極低的生物利用度，且正是由于姜黃素難溶于水、在體外易被氧化的自身物理學特型，所以，在臨床應用中難以給藥。目前，也沒有具有良好穩定性的藥物劑型，同時，臨床研究發現，如口服給藥，姜黃素只有少量能進入血循環，其余大部分在胃腸道內代謝，因此，姜黃素的臨床應用仍需進行大量的工作和研究[3]。不同的劑型對藥物的溶解度、生物利用度等性質具有較大影響，而固體分散體是目前藥理學中改善藥物溶解度、溶出度和生物利用度的經典制劑策略，但制劑過程中采用不同的基質和工藝均會對藥物的性質產生影響。

1 姜黃素目前存在的劑型及固體分散體的應用優勢

目前，對姜黃素藥理研究主要制備為固體分散體、脂質體、微乳劑、微球劑、微囊劑、滴丸及姜黃素β?環糊精包合物等，其中固體分散體是臨床最為常用的制備方法[4]。所謂的固體分散技術，是藥物以分子、膠體或超細粒子狀態高度分散于惰性載體中形成的一種以固體形式存在的分先系統，其技術特點是能提高難溶性藥物的溶解度，加快溶出速率，從而提高藥物的吸收和生物利用度，而該技術正好對應姜黃素難溶于水的特性[5]。陳純等[6]對姜黃素?聚維酮固體分散體進行的研究發現，姜黃素固體分散體灌胃給藥3 h后吸收率為（79.7±2.1）%，明顯高于姜黃素懸濁液[（11.8±2.2）%]，而其固體分散體胃腸道吸收率是混懸液的6.75倍。姜黃素固體分散體的溶解度為66.3 g/L，以300 mg/kg灌胃，15 min血藥峰濃度為4 120μg/L，遠高于姜黃素脂質體300 mg/kg灌胃后18.9 min時所達到的血藥峰濃度（529μg/L）。關輝[7]對姜黃素固體分散體及相關劑型進行了研究，結果發現，以姜黃素市售劑作為對照劑，姜黃素溶液型硬膠囊生物利用度為176.0%，固體分散體為192.0%，混懸液為44.0%。可見在提高生物利用度方面，姜黃素固體分散體與其他劑型比較，優勢更為明顯。且固體分散體相對于其他幾種劑型在制作工藝上也較為簡單，進一步降低了應用的難度。

2 不同基質對姜黃素固體分散體的影響

近年來，也有大量研究對姜黃素固體分散體進行了探討，通過對固體分散體的制備，藥物以無定形或分子狀態在載體中分散，通過載體的親水性而分散于水中，以此作為提高藥物溶出度的方式，成為提高姜黃素生物利用度的可靠途徑[8]。但在姜黃素固體分散體制備過程中可選擇多種不同載體作為基質。以聚乙二醇6000為基質，通過熔融速冷及室溫冷卻的辦法制備姜黃素固體分散體，通過體外溶出試驗發現，其溶出度明顯提高，因此，更加有利于姜黃素的體內吸收。郭立達等[9]使用2種方法制備姜黃素固體分散體，一種為選擇聚乙烯吡咯烷酮作為載體使用溶劑法進行制備，一種選擇殼聚糖作為載體使用溶劑分散法進行制備，結果發現，2種方案均能明顯提高姜黃素的溶出速度。選擇聚乙烯吡咯烷酮作為載體，使用溶劑法制備姜黃素固體分散體，結果發現，這種制備方案提高了姜黃素溶解度880倍，同時，也大幅度提高了姜黃素溶出速度。關輝等[10]分別使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，分別采用溶劑法和熔融法制備姜黃素固體分散體，通過姜黃素固體分散體的體外溶出度試驗發現，以聚乙烯吡咯烷酮作為輔料、制備方法為溶劑法所制備的姜黃素固體分散體溶出度更佳，在人工胃液中30 min內累積溶出量高達98.0%。LI等[11]使用醋酸丙酸纖維素酯、醋酸丁酸纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸、聚乙烯吡咯烷酮作為載體，采用噴霧干燥法制備姜黃素固體分散體，通過姜黃素固體分散體的體外溶出度試驗和化學穩定性實驗發現，在提高姜黃素溶解度方面，聚乙烯吡咯烷酮的效果最好，其次為羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸，而醋酸丙酸纖維素酯和醋酸丁酸纖維素的效果相同。在維持姜黃素固體分散體的化學穩定性方面，醋酸丙酸纖維素酯的效果最好，其次為羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸，前二者的穩定作用遠遠強于醋酸丁酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。由此可見，不同基質制得的姜黃素固體分散體在提高溶出速度方面均具有明顯的作用。同時，考慮到每種基質本身的理化性質，因此，對姜黃素固體分散體的影響也不盡相同，這一影響主要表現在溶出速度和化學穩定性2個方面。

3 不同制備工藝對姜黃素固體分散體的影響

不同制備工藝所得到的姜黃素固體分散體的性質也不相同。目前，藥理研究中的固體分散體常規制備方法為共沉淀法，其他還有微波淬冷法、冷凍干燥法等，另外隨著技術的發展和進步，近年來，出現了熱熔擠出、超臨界流體技術、靜點紡絲技術等[12]。時念秋等[13]使用共沉淀法、冷凍干燥法、微波?淬冷法3種不同工藝對姜黃素固體分散體進行制備，并以物理混合物作為藥物各種性質的對比。通過掃描電鏡檢查發現，不同工藝制備得到的固體分散體外觀形態明顯不同，冷凍干燥制備的固體分散體外觀極不規則，共沉淀法和微波淬冷法制備的固體分散體外觀以球體為主。粉末X射線分析結果發現，不同工藝制備的姜黃素固體分散體在19.24、23.4℃均有明顯吸收峰，但位置略有所偏移，而不同工藝制備的分散體又存在各自不同的細微結晶峰，因此，表明姜黃素主要以無定型形式存在，但也有少量微晶存在，微波淬冷法制備的姜黃素固體分散體微晶最少，無定型化程度最高[14]。另外，通過差式掃描量熱分析發現，冷凍干燥法制備的姜黃素固體分散體在54.96℃出現熔點峰，共沉淀法在56.60℃出現結晶峰，微波淬冷法在54.42℃出現結晶峰，而物理混合中姜黃素熔點消失。通過傅里葉變換紅外光譜研究顯示，與冷凍干燥法比較，微波淬冷法和共沉淀法獲得的固體分散體中姜黃素與泊洛沙姆407的分子間相互作用更為強大。溶出研究顯示，3種姜黃素固體分散體的溶出效果比物理混合物好，而微波淬冷法所得到的姜黃素固體分散體溶出效果更強，60 min后溶出達4.68μg/mL，而累積濃度為42.12%。從溶解度測定方面來看，3種姜黃素固體分散體溶解度均優于物理混合物，而微波淬冷法制備的固體分散體溶解度增強最明顯，24 h后達22.06μg/mL，而冷凍干燥法制備的分散體溶解度為0.98μg/mL，共沉淀法制備的分散體溶解度為1.97μg/mL[15]。各種工藝制備的姜黃素固體分散體在溶出方面均優于純藥物及物理混合物，而固體分散體之間也有明顯差別。不同工藝制備的姜黃素固體分散體在理化性質方面也不盡相同，最直接體現在物理外觀上的差別，其次是抑制結晶的能力方面，不同工藝制備的固體分散體抑制結晶的能力也有強弱之分。

4 姜黃素固體分散體功效研究進展

4.1 姜黃素固體分散體對肝臟的保護作用 姜黃素固體分散體對肝臟具有很好的保護作用。姜黃素和姜黃在體內外對各種毒物均具有對肝臟的保護作用，二者均能有效地治療肝損害[16]。琚輝等[17]對50只昆明種雄性小鼠進行了動物研究，首先使用四氯化碳對小鼠進行肝纖維化造模，然后使用不同劑量姜黃素固體分散體及秋水仙堿進行治療，結果發現，姜黃素固體分散體能降低大鼠肝脾/體質量比值，降低大鼠體內血清谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）水平，提升血清透明質酸、Ⅳ膠原蛋白、轉化生長因子?β水平，減輕肝臟假小葉的形成，其作用與秋水仙堿相似。表明與姜黃素固體分散體抗脂質過氧化、抗自由基作用相關。有文獻對50只SD大鼠進行了動物研究，藥物使用聚乙烯吡咯烷酮作為載體的姜黃素固體分散體，結果發現，姜黃素固體分散體能明顯降低實驗大鼠肝質量/體質量比值，降低模型大鼠ALT、AST，影響模型大鼠肝臟組織中超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量。有研究對50只小鼠使用四氯化碳進行急性肝損傷造模，觀察以聚乙烯吡咯烷酮為載體所制備的姜黃素固體分散體對急性肝損傷的保護作用，結果發現，姜黃素固體分散體能明顯降低造模小鼠肝臟指數，降低模型小鼠ALT、AST，影響模型小鼠肝臟組織中超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量[18]。姜黃素具有二?芳基庚二烯銅結構，具有很好的自由基清除功能有關。酒精進入血液后經肝臟代謝成為乙醛，乙醛再轉化為超氧化物，氧化脂質對細胞膜發生破壞，從而損傷肝臟。同時，酒精會導致肝臟細胞色素P450酶活性增高，從而產生大量活性氧，導致脂質過氧化，也會導致肝臟細胞的破壞。姜黃素作為自由基清除劑能抗氧化，從而對酒精肝具有治療和緩解的作用。有研究表明，兩組患者用藥后肝功能均有一定程度改善，尤以降低ALT、AST較為明顯，姜黃素組患者下降更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）[19]。所以，姜黃素的抗氧化作用對肝臟的保護是十分有效的，其劑型優勢也對保護肝臟具有促進作用。

4.2 姜黃素固體分散體抗腫瘤的作用 姜黃素的抗腫瘤作用是1985年由印度學者KUTTAN等首次提出，后經深入研究發現，姜黃素對肝癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞的生長具有抑制作用，能顯著減少腫瘤細胞數量，縮小腫瘤體積，且能在腫瘤向其他組織發生侵襲的各個階段起到抑制作用[20]。陳純等[6]應用姜黃素?聚維酮固體分散體對腫瘤細胞進行了體內外抑制實驗。在體外抑制實驗中姜黃素固體分散體對體外培養的SW480、B16、HepG2、K562、HL60細胞均具有抑制作用，且其作用隨著藥物濃度的增加而增加。在體內抑制實驗中姜黃素固體分散體對小鼠移植瘤H22、黑小鼠移植瘤B16、裸皮下移植瘤SW480、黑鼠B16瘤CD34的表達均具有明確抑制作用。另外，有研究還證實，姜黃素固體分散體對結腸癌SW480細胞具有明顯抑制作用[21]。其主要機制可能是姜黃素對內皮細胞生長具有抑制作用。腫瘤細胞能通過合成、分泌血管生成因子調節腫瘤組織血管，其中之一就是血管內皮生長因子，該因子能特異性促進血管內皮細胞分裂，且具有增加血管通透性的作用。姜黃素抑制了內皮細胞生長，控制了腫瘤生長的中心環節，也就對腫瘤具有了很好的抑制作用[21]。因此，姜黃素固體分散體在抗腫瘤作用方面具有巨大的發展潛力。

4.3 姜黃素固體分散體抗胃潰瘍的作用 胃潰瘍是臨床常見病，發病率高。近年來，隨著內鏡技術在兒科領域的普及與應用，兒童潰瘍病發病率明顯上升。潰瘍病發病機制復雜，目前，有研究表明，該病是由于胃腔內損傷因子與胃黏膜內保護機制作用失衡所致[22?23]。臨床常用抗潰瘍藥物——質子泵抑制劑（PPI）在壁細胞分泌小管中聚積并轉化為次磺酰胺，與H＋，K＋?ATP酶α亞基上的二硫鍵反應形成無活性共價鍵復合物，從而阻斷胃酸分泌。雖然，PPI在臨床取得了滿意的療效，但其價格昂貴，且不良反應多[24]。因此，研究新的抗潰瘍替代藥物成為國際研究熱點。梅雪婷等[22]通過大鼠幽門結扎胃潰瘍實驗和利血平誘導胃潰瘍模型實驗探究了姜黃素固體分散體抗胃潰瘍的效果，結果顯示，與模型組潰瘍指數比較，姜黃素固體分散體高劑量能顯著降低大鼠潰瘍指數，差異有統計學意義（P＜0.05）；與模型組胃液量、胃酸分泌及胃蛋白酶活性比較，姜黃素固體分散體中、高劑量能明顯降低大鼠胃液量，明顯抑制大鼠胃蛋白酶活性。與目前臨床常用的抗潰瘍藥物PPI比較，姜黃素具有經濟、安全、無明顯不良反應等優點，且藥物資源豐富，具有良好的臨床應用前景[25]。

5 小 結

姜黃素作為傳統中藥的提取物，現代藥理研究已證實其具有抗腫瘤、抗氧化及抗炎等藥理作用，在治療癌癥、急、慢性肝炎和肝硬化等疾病中具有重要作用，具有廣闊的應用空間和誘人的發展前景。但姜黃素不溶于水，在體外易被氧化，在體內只有少量能進入血液循環，其余大部分在胃腸道內代謝等藥理特性阻礙了其在臨床的應用。因此，尋找一種可靠劑型，增加其體內的生物利用度是臨床醫生一直在研究的課題。

姜黃素固體分散體是眾多劑型中較穩定、可靠的一種劑型，但不同的制造工藝和不同的基質對姜黃素的溶解度、生物利用度等具有不同的影響。聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、殼聚糖是研究中采用較多的基質，其中聚乙烯吡咯烷酮應用更為廣泛。制備工藝中常規制備方法為共沉淀法，其他還有微波淬冷法、冷凍干燥法等。雖然目前研究已獲得一定的突破和進展，但仍無理想的方案制備出良好穩定性的藥物劑型，因此，仍需進行更多的研究和改進，以便為臨床應用提供可靠的藥物基礎。

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