沙門菌感染相關噬血細胞綜合征1例并文獻復習*

劉海峰，王季石，吳 莉（.貴州醫科大學，貴州貴陽550000；2.貴州省人民醫院腫瘤科，貴陽550002）

噬血細胞綜合征也稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥和噬血細胞性網狀細胞增生癥，是一組病因及發病機制復雜的單核/巨噬細胞系統免疫缺陷導致的疾病[1]。噬血細胞綜合征可發生于自身存在基因缺陷的個體，也可繼發于感染、腫瘤及自身免疫性疾病。臨床特點為持續高熱，肝、脾、淋巴結腫大，全細胞減少，肝功能受損，凝血功能異常，血清鐵蛋白升高及自然殺傷細胞活性降低等，部分患者出現神經系統癥狀，如嗜睡、易激惹、驚厥、腦神經麻痹、共濟失調、精神運動性遲滯及昏迷等。典型實驗室檢查提示高三酰甘油、鐵蛋白、轉氨酶、膽紅素和乳酸脫氫酶增高或明顯增高，纖維蛋白原低，可有漿膜腔積液、腦脊液改變，自然殺傷細胞活性降低和可溶性CD52水平升高。噬血細胞綜合征患者癥狀多兇險，病死率高，特異性指標較少，繼發性噬血細胞綜合征表現形式不同，部分可自行緩解，未經治療的噬血細胞綜合征患者存活期約為2個月，化療后造血干細胞移植術治療治愈率可超過50%[2]。本文報道1例感染沙門菌，以噬血細胞綜合征為表現的患者，查閱相關文獻，現將該病的診治、療效評估及診治進展報道如下。

1 臨床資料

患者，女，43歲。因乏力、食欲缺乏1個多月，加重伴發熱6 d于2017年1月16日收入院。患者無明顯誘因出現乏力、食欲缺乏、咳嗽、咳痰、發熱（體溫最高達39.8℃），入院后查血常規提示全血細胞減少，彩色多普勒超聲檢查示：（1）結石性膽囊炎伴積液；（2）脾大；胸部X線片檢查提示右下肺紋理增粗、模糊。初步診斷：（1）三系減少原因：再生障礙性貧血？（2）社區獲得性肺炎？進一步進行全血細胞分析、網織紅細胞等檢查：白細胞數3.47 g/L，中性粒細胞數1.80 g/L，紅細胞數2.49 T/L，血紅蛋白58.00 g/L，血小板計數10.00 g/L，網織紅細胞數13.70 g/L。肝功能、腎功能、電解質檢查：谷丙轉氨酶69.14 U/L，谷草轉氨酶258.72 U/L，谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶為3.742，總膽紅素100.30μmol/L，結合膽紅素 82.48μmol/L，非結合膽紅素 17.82 μmol/L，總蛋白46.39 g/L，白蛋白20.49 g/L。彌散性血管內凝血全套檢查：凝血酶原時間為22.3 s，活化部分凝血活酶時間64.8 s，纖維蛋白原小于 0.10 g/L，D?二聚體 17.05 μg/mL。Coombs試驗及亞型檢測陽性。葉酸及維生素B12檢查：葉酸3.31 nmol/L，維生素B121 476.00 pmol/L。甲狀腺功能檢查：促甲狀腺激素9.197 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.52 pmol/L，游離甲狀腺素10.88 pmol/L。血脂全套檢查：三酰甘油3.13 mmol/L。腫瘤標志物檢測：Fer（稀釋）5 742.00 ng/mL。溶血全套檢查G6P∶6PG為1.61∶1，血紅蛋白A2 1.20%。免疫球蛋白（Ig）、單項補體C3檢查：IgA 3.920 g/L，IgM 1.72 g/L，C30.36 g/L。抗核抗體譜陰性。腺苷脫氨酶106.80 U/L。EB病毒感染相關抗體檢測：IgG陽性。銅藍蛋白39.34 mg/dL。紅細胞沉降率50 mm/h。自身免疫性肝病相關抗體及甲、丙、戊、丁肝炎病毒抗體均陰性。促腎上腺皮質激素（8：00）＜5.00 pg/mL。結核分枝桿菌DNA、結核分枝桿菌特異性細胞免疫抗體檢測均為陰性。痰細菌培養及鑒定見革蘭陽性桿菌，檢出咽喉部正常菌群，未檢出流感嗜血桿菌。頸部CT檢查：頸椎輕度退變，余未見明顯異常。胸部CT檢查：雙肺下葉少許滲出，雙肺下葉可見纖維化灶；雙側胸腔少量積液，胸椎輕度退變。腹部CT檢查：肝臟密度減低，脂肪肝征象；膽囊體積稍大，腹、盆腔多發滲出，盆腔中等量積液，脾大。胸部超聲檢查：雙側胸腔少量積液。骨髓細胞學（髂后）檢查：巨核細胞成熟障礙，吞噬細胞1%，吞噬細胞增生伴噬血現象。骨髓細胞學（胸骨）檢查：巨核細胞成熟障礙，吞噬細胞4%，吞噬細胞增生伴噬血現象，紅系增生。骨髓免疫分型檢查未見明顯異常。血培養檢出沙門菌大多數血清型。骨髓活檢：造血組織增生活躍，粒系見疑似前體細胞異常定位現象，不排除骨髓增生異常綜合征。全身正電子發射斷層掃描?CT檢查：肝臟、脾臟體積稍增大，雙下肺滲出影，雙側胸腔積液，雙下肺膨脹不全，雙側基底核代謝對稱性增高，考慮可能為反應性攝取，右上第3磨牙區代謝增高，考慮為炎性攝取；慢性膽囊炎、脂肪肝征象，腹、盆腔積液，腰背部皮下水腫。抗感染治療后復查骨髓細胞學：粒系增生，紅系比值減低。骨髓活檢：骨髓造血組織增生活躍，部分區域明顯活躍。入院后給予抑酸護胃、增強免疫、止血、護肝、護心、莫西沙星經驗性抗感染等治療無明顯好轉。并輸注血小板、冷沉淀、血漿等，補充人血清蛋白、利尿治療，請感染科、內分泌科會診協助診治，查血液細菌學培養提示沙門菌大多數血清型，結合相關輔助檢查結果，診斷為沙門菌血癥伴噬血細胞綜合征。給予頭孢哌酮/舒巴坦及美羅培南抗感染治療后患者發熱、血液三系計數、癥狀、凝血象、血清蛋白等逐漸好轉。

2 討 論

噬血細胞綜合征是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導致的以過度炎性反應為特征的疾病，不是一種單獨的疾病而是一種臨床癥狀。主要是被激活的淋巴細胞及組織細胞異常增生，產生大量細胞因子，引起一系列炎性反應[3]。分為原發性噬血細胞綜合征（家族性或遺傳性噬血組織細胞增生癥）和繼發性噬血細胞綜合征（反應性噬血組織細胞增生癥），繼發性可分為：（1）感染相關噬血細胞綜合征；（2）腫瘤相關噬血細胞綜合征；（3）免疫相關噬血細胞綜合征；（4）合并噬血細胞綜合征的其他疾病，如先天性代謝異常合并噬血細胞綜合征等[4]。

噬血細胞綜合征發病機制為機體免疫系統受到某種抗原刺激后組織細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）、自然殺傷細胞及殺傷性T淋巴細胞被激活，彼此相互作用后產生大量炎性細胞因子和化學因子，包括腫瘤壞死因子、多種白細胞介素和干擾素等。在正常免疫情況下，此種協同作用可殺傷被感染的細胞、去除抗原并終止免疫反應；但遺傳性或獲得性自然殺傷細胞及殺傷性T淋巴細胞功能受損的患者，上述過程不能完成，被感染的細胞不能被清除，同時，伴持續升高的炎性細胞因子水平，從而出現噬血細胞綜合征的臨床表現。

噬血細胞綜合征的臨床特征與細胞因子風暴、淋巴細胞及組織細胞激活后軀體臟器浸潤相關。發熱主要由白細胞介素1、6導致；干擾素水平升高與全血細胞減少相關；干擾素抑制脂蛋白脂肪酶導致高三酰甘油，巨噬細胞激活可分泌鐵蛋白，并激活纖溶酶原，從而引起高纖溶酶及纖維蛋白；淋巴細胞激活導致可溶性白細胞介素?2受體水平升高；淋巴細胞及組織細胞激活后出現臟器浸潤，導致肝臟及脾臟腫大，肝臟轉氨酶升高、黃疸，以及神經、精神表現。

國際組織細胞協會診斷標準（2005年修訂）[5]：提出符合以下標準中的一項可作出噬血細胞綜合征的診斷：（1）家族性疾病/已知的基因缺陷。（2）臨床和實驗室檢查（符合以下8條診斷標準中的5條）：①發熱（持續時間大于或等于7 d，最高體溫大于或等于38.5℃）；②脾大；③血細胞減少，血紅蛋白小于90.0 g/L，中性粒細胞小于1.00 g/L，4周內嬰兒血紅蛋白小于100.0 g/L；④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，三酰甘油（空腹）≥3.0 mmol/L；纖維蛋白原小于或等于1.5 g/L；⑤血清鐵蛋白大于或等于500μg/L；⑥血漿可溶性CD25≥2 400 U/L；⑦自然殺傷細胞活性降低或完全缺乏；⑧骨髓、腦積液或淋巴結活檢發現吞噬細胞。支持噬血細胞綜合征的證據：腦部癥狀伴腦脊液細胞數增加和（或）蛋白升高，轉氨酶及血膽紅素升高，乳酸脫氧酶大于1 000 U/L。

感染相關噬血細胞綜合征的感染因素可以為病毒、細菌、原蟲及真菌，約半數以上與EB病毒感染相關，革蘭陽性及陰性細菌、結核、傷寒、布氏桿菌、真菌及原蟲如利什曼原蟲感染也可導致噬血細胞綜合征；腫瘤相關噬血細胞綜合征以淋巴瘤較多，白血病、骨髓瘤、胚胎細胞腫瘤、胸腺瘤、胃癌等也可導致。免疫相關噬血細胞綜合征可見于系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；先天代謝異常如硫酸酯酶缺陷等也可導致噬血細胞綜合征[6]。臨床表現可以為持續高熱，可長達數個月，肝、脾、淋巴結進行性腫大，貧血甚至全血細胞減少合并進行性加重，可伴呼吸道癥狀、肺炎表現，嚴重者有中樞神經系統癥狀如驚厥、偏癱、共濟失調及昏迷、吞咽困難、構音障礙、易激惹、定向障礙，甚至昏迷；泌尿系統改變可表現為水腫、蛋白尿及血尿；其他還可出現黃疸、漿膜腔積液等，少數患者可出現非特異性皮疹。

對噬血細胞綜合征的治療及處理[7]，（1）針對細胞因子風暴進行治療：①目前最主要的方法仍為國際組織細胞協會（2004年）方案，該方案主要為依托泊苷、地塞米松及環孢素A組成；②大劑量丙種球蛋白，以封閉細胞因子、病原抗原，從而減輕細胞因子大量釋放導致的器官受損；③對嚴重患者給予持續血液濾過加血漿置換或換血療法，以去除細胞因子、乳酸。（2）二線治療：抗胸腺細胞球蛋白、依那西普、阿倫單抗、氟達拉濱等。（3）病因治療：為疾病治療的主要方面，如明確為病原微生物，應及時給予有效的抗微生物治療；對細菌感染患者給予敏感抗生素治療；真菌感染者給予伏立康唑、二性霉素B等治療；原蟲感染者給予抗原蟲治療；病毒感染者可給予阿昔洛韋及更昔洛韋或加用干擾素治療，EB病毒感染對更昔洛韋等抗病毒療效差，可給予利妥昔單抗治療；腫瘤相關噬血細胞綜合征應按腫瘤具體類型給予相應化療；如為免疫抑制劑治療期間發生噬血細胞綜合征則停止免疫抑制劑治療。（4）造血干細胞移植：對家族性、遺傳性噬血細胞綜合征，復發難治性噬血細胞綜合征患者在疾病控制后盡快給予造血干細胞移植治療；對EB病毒滴度持續較高者應該行造血干細胞移植術。

關于噬血細胞綜合征的預后，該疾病表現兇險，病死率高，中樞神經系統累及持續自然殺傷細胞活性降低者預后差。化療及骨髓移植的5年生存率分別為44%、66%[6]。

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