銀屑病合并腎臟損害的臨床病理研究進(jìn)展

周雪倩綜述，夏運(yùn)風(fēng)審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶40016）

銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種常見、易反復(fù)、以皮膚血管改變?yōu)樘卣鞯穆匝装Y性疾病，病程多較長，臨床表現(xiàn)以具有特征性覆蓋銀色鱗片的斑塊為主，其他不太常見的臨床表現(xiàn)包括水皰、膿皰、紅皮病，全身皮膚均可累及，優(yōu)先定位于伸肌表面、頭皮和軀干。銀屑病病因較復(fù)雜，目前研究考慮與遺傳、免疫、感染、精神、飲食、代謝等因素相關(guān)[1]，病變多累及皮膚、關(guān)節(jié)。近年來，有不少研究提出銀屑病是肥胖、高血糖、高血壓、高脂血癥等代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，關(guān)于銀屑病腎病國內(nèi)外已有不少文獻(xiàn)報(bào)道，臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿、高血壓、腎功能不全及慢性腎功能衰竭。有研究表明，腎功能不全大多與銀屑病病程、皮損面積、病情嚴(yán)重程度有一定聯(lián)系，且隨皮損的好轉(zhuǎn)而得以改善，存在消長一致性[3]。本文將從疾病的臨床表現(xiàn)、病理改變及轉(zhuǎn)歸方面探討銀屑病與腎臟疾病的相關(guān)聯(lián)系。

1 臨床表現(xiàn)

不同病理類型的銀屑病腎病患者臨床表現(xiàn)不同，如病理類型為免疫球蛋白A（IgA）腎病的患者多表現(xiàn)為鏡下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血壓，而膜性腎病患者臨床表現(xiàn)常以腎病綜合征為主。腎活檢病理改變的輕重不同，表現(xiàn)為從輕度系膜增生性病變、局灶節(jié)段性硬化至腎小球廣泛硬化，其中大量新月體形成、腎小管和間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度決定了臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度及患者的預(yù)后情況。有研究認(rèn)為，銀屑病患者腎病發(fā)病率升高，但是2種疾病之間的聯(lián)系仍然有爭議，目前尚不清楚腎病是否由銀屑病引起。在嚴(yán)重銀屑病患者的全身治療中，也常使用一些有腎毒性不良反應(yīng)的藥物，如環(huán)孢霉素可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、小動脈硬化、腎小球硬化。甲氨蝶呤也可以通過對腎小管的直接毒性作用或通過在腎小管沉積而產(chǎn)生腎損害。然而，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)指出，在從未接觸過腎毒性藥物的銀屑病患者中有微量清蛋白尿的常見臨床表現(xiàn)，并提出微量清蛋白尿可作為尋常型銀屑病患者腎臟損害的亞臨床標(biāo)志物[4]。

微量清蛋白尿定義為尿清蛋白排泄（UAE）增加在20～200 μg/min 或（30～300 mg/d）。SZEPIETOWSKI[4]等將UAE作為腎小球功能的標(biāo)志，將β2-微球蛋白作為腎小管功能的標(biāo)記，在所有銀屑病患者同健康對照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病組UAE較健康對照組升高，而β2-微球蛋白在2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這表明銀屑病患者可能出現(xiàn)腎小球的功能障礙。鐘慧等[5]對銀屑病合并蛋白尿48例患者進(jìn)行分析，在嚴(yán)格排除了發(fā)熱、感染、藥物、合并糖尿病、高血壓、肝臟疾病、紫癜性腎炎等可能引起尿清蛋白升高的因素后，仍有較多的患者（12.09%）合并了不能解釋的蛋白尿。有關(guān)UAE在銀屑病患者中的研究目前仍有爭議。MADEDDU等[6]報(bào)道在彌漫性銀屑病患者中，微量清蛋白尿發(fā)生率高，但其研究中包括高血壓和糖尿病患者。同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)，即使在沒有合并糖尿病或高血壓的情況下，在銀屑病患者中也發(fā)現(xiàn)了大量的微量清蛋白尿。由此認(rèn)為，出現(xiàn)微量清蛋白尿?yàn)檫@些患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的進(jìn)一步危險(xiǎn)因素。CECCHI[7]等證實(shí)，在未患有可能導(dǎo)致微量清蛋白尿發(fā)生的疾病受試者中，銀屑病患者的UAE增加。SZEPIETOWS[8]等研究發(fā)現(xiàn)，在血壓正常的銀屑患者中，38%的患者存在微量清蛋白尿。然而，KAFTAN[9]等沒有發(fā)現(xiàn)UAE在銀屑病患者及正常對照組之間的任何差異。UAE率的亞臨床升高被認(rèn)為是糖尿病和動脈高血壓患者腎功能損害早期指標(biāo)之一。糖尿病患者嚴(yán)格的代謝控制和長期有效的高血壓治療可以降低清蛋白排出量，從而防止腎小球?yàn)V過率的惡化。反之，血漿蛋白的沉積超過了血管內(nèi)間隙的濾過速率，會導(dǎo)致腎小球屏障的性質(zhì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的變化，持續(xù)的微量清蛋白尿可能會導(dǎo)致腎功能衰竭。銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）常用來評估銀屑病的嚴(yán)重程度指標(biāo)。PASI評分是基于頭部、軀干、手臂和腳等身體表面積的銀屑病受累程度及嚴(yán)重程度，以及身體各個(gè)部位紅斑持續(xù)時(shí)間等。DERVISOGLU[10]等研究證明，病理性微量清蛋白尿的患病率與PASI相關(guān)。PASI值越高，病理性微量清蛋白尿的患病率越高，腎臟受累越重。

銀屑病患者UAE增加的原因尚不清楚。有研究表明，在動脈粥樣硬化患者中，UAE與活化的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的循環(huán)可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）相關(guān)[11]，在牛皮癬患者皮膚和血漿中也發(fā)現(xiàn)VCAM-1的表達(dá)增加[12]。這表明銀屑病患者UAE增加可能也與皮膚和血漿中VCAM-1的表達(dá)增加有一定相關(guān)性。在銀屑病患者中有也類似于糖尿病的微血管病變，同時(shí)見于不受累及的正常皮膚區(qū)域。因此，不排除銀屑病的腎小球基底膜也會受到類似的影響，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性及尿清蛋白的排泄增加。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，在疾病復(fù)發(fā)期間銀屑病受試者血漿中具有有效通透活性的血管內(nèi)皮生長因子/血管通透性因子（VEGF/VPF）增加，CREAMER[13]等提出，銀屑病受試者中UAE的增加可能由來自損傷皮膚的VEGF/VPF介導(dǎo)，但還缺乏進(jìn)一步的相關(guān)研究證據(jù)。

銀屑病患者合并血壓升高的相關(guān)機(jī)制尚未明確，目前研究考慮與銀屑病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活有關(guān)[14]，也有研究提出炎癥趨化因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（INF-α）在血壓升高中起一定作用[15]。但二者之間易混因素較多，血脂、血糖等代謝異常、銀屑病患者焦慮、吸煙、飲酒等均為高血壓的危險(xiǎn)因素，且治療銀屑病的藥物如環(huán)孢素、維A酸類等也可能使血壓升高，故銀屑病與高血壓的相關(guān)聯(lián)系尚存在爭議[16]。

2 病理類型

銀屑病腎損害的腎臟病理表現(xiàn)包括系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生、局灶節(jié)段性腎小球硬化、新月體形成、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等，也可表現(xiàn)為膜性腎病，較少病例報(bào)道為腎淀粉樣變性[12]。腎小球系膜區(qū)常伴有免疫復(fù)合物 IgA 沉積，部分合并IgG、IgM、C3，而 C4、C1q則較少見[17]。根據(jù)已發(fā)表的病例報(bào)告顯示，IgA腎病是銀屑病患者中最常見的腎小球疾病。系膜區(qū)IgA沉積伴系膜增生性病變是一組具有相似的組織學(xué)及免疫病理改變、不同發(fā)病機(jī)制、不同臨床表現(xiàn)的腎小球疾病。除原發(fā)性IgA腎病外，引起繼發(fā)性IgA腎病的疾病包括其他免疫系統(tǒng)疾病如過敏性紫癜性、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性紅斑、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等，感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤、甲狀腺疾病，以及皮膚病如銀屑病等。陳惠萍[18]等回顧性分析，解放軍腎臟病研究所1 324例繼發(fā)性IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)銀屑病（1.9%）為除過敏性紫癜腎炎外引起繼發(fā)性IgA腎病的第二常見病因。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病[1]，其特征為角質(zhì)細(xì)胞增生、血管增生和單核細(xì)胞浸潤，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。有研究認(rèn)為，其發(fā)病與免疫功能調(diào)節(jié)失衡有關(guān)，特別是Th細(xì)胞亞群Th1/Th2平衡失調(diào)，導(dǎo)致許多炎性細(xì)胞因子如IL-8、IL-6、IL-2、干擾素-γ（IFN-γ）、INF-α的異常表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌產(chǎn)生了過量的IgA。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫復(fù)合物的沉積可能是銀屑病腎病的發(fā)病機(jī)制之一。HALL[19]等用Raji細(xì)胞放射免疫測定法分析了35例患有銀屑病關(guān)節(jié)炎血清含循環(huán)免疫復(fù)合物IgA的水平。其使用Raji IgG放射免疫測定和125I-Clq結(jié)合測定法來測量含循環(huán)免疫復(fù)合物IgG或IgM的水平，發(fā)現(xiàn)有28例（80%）患有含有循環(huán)免疫復(fù)合物IgA，13例（37%）含有循環(huán)免疫復(fù)合物IgG，并且33例中有10例（33%）包含免疫復(fù)合物IgG或IgM。該研究表明，循環(huán)免疫復(fù)合物IgA水平與銀屑病關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性，在患有更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎的患者中，這些復(fù)合物的水平更高。故由此推測免疫復(fù)合物IgA在銀屑病患者系膜區(qū)沉積，激活了炎性介質(zhì)，導(dǎo)致IgA腎病的發(fā)生。在原發(fā)性IgA腎病患者血清中，升高的IgA主要為骨髓產(chǎn)生的IgA1，IgA1存在O-糖基化異常，所含半乳糖基減少，易于自身聚集形成多聚IgA1（pIgA1），通常帶負(fù)電荷，不易透過濾過屏障而沉積于系膜區(qū)[20]。研究已證實(shí)，原發(fā)性IgA腎病系膜區(qū)沉積的IgA即為糖基化異常的pIgA1。其在單核細(xì)胞趨化蛋白 1（MCP-1）、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子的刺激下系膜細(xì)胞IgA1Fc受體的表達(dá)增加，使其易于沉積[21]。而銀屑病所繼發(fā)的IgA腎病其系膜區(qū)沉積的IgA的理化性質(zhì)如何，目前仍有待進(jìn)一步研究。此外，IgA腎病與銀屑病均考慮與遺傳因素有一定關(guān)系，國內(nèi)外有研究表明，IgA 腎病與 HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ、HLA-B1有一定聯(lián)系[22-24]，而銀屑病發(fā)病目前考慮與HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ 相關(guān)聯(lián)[25]，故二者之間是否具有相同的遺傳缺陷，還需分子遺傳學(xué)進(jìn)一步研究。

3 治療及轉(zhuǎn)歸

因某些治療銀屑病的藥物具有一定腎毒性，如環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤等，故銀屑病腎病患者的治療需避免使用此類藥物。使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可降低患者的尿蛋白，銀屑病患者尿蛋白逐漸減少的同時(shí)，皮損也可逐漸消退，而在使用激素及免疫抑制劑而未予以外用維A酸等藥物治療的情況下，患者皮損可逐漸消退，腎功能可逐漸恢復(fù)，尿蛋白下降，存在消長一致性[26]，而這進(jìn)一步證實(shí)，腎臟病與銀屑病之間可能存在某種相似的免疫發(fā)病機(jī)制。

4 小 結(jié)

銀屑病引起腎損害的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但從其疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療轉(zhuǎn)歸等方面，均提示了二者存在一定聯(lián)系。ABIDULLAHKHA等[27]研究表明，普通銀屑病患者的腎臟疾病發(fā)病率高于健康人群。蛋白尿在普通銀屑病患者中的患病率顯著高于健康對照。國內(nèi)外不少研究證實(shí)，慢性腎臟病在中重度銀屑病患者中比在輕度疾病患者中更為普遍。因此，每位患有銀屑病的患者都應(yīng)該篩查潛在的腎臟損害，必要時(shí)需行腎臟病理活檢，以早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。