肝硬化肝性腦病診療指南

中華醫學會肝病學分會

肝性腦病（HE）是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流（以下簡稱門-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎，輕重程度不同的神經精神異常綜合征。

為了促進HE臨床診療的規范化，一些國際胃腸和肝病學會陸續發布了HE的指南和共識，對HE的定義及診療提出了建議。1998年維也納第11屆世界胃腸病大會成立HE工作小組，并于2002年制定了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》；美國胃腸病學會實踐標準委員會國際肝性腦病和氮代謝學會（ISHEN）美國肝病學會和歐洲肝病學會等先后制定了多部指南或共識，從HE的發病機制、自然史、流行病學、診斷評價和治療等方面提出了推薦意見。對HE的實驗模型、神經生理研究、神經生理學和影像學檢測及臨床試驗設計等方面也進行了闡述[1-3]。

中華醫學會消化病學分會和肝病學分會于2013年制訂了《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》[4]。近年來，隨著基礎和臨床研究的進展，人們對HE，尤其是輕微肝性腦病（MHE）有了進一步的認識。中華醫學會肝病學分會組織肝病、感染、消化、外科、中醫、介入、腫瘤、藥理、護理和臨床研究方法學等領域的專家共同編寫了本指南，旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導。本指南不是強制性標準，不可能包括或解決HE診治中的所有問題。因此，臨床醫生在面對某一患者時，應遵循本指南的原則，充分了解患者的病情，認真考慮患者的觀點和意愿，并結合當地的醫療資源和實踐經驗，制訂全面合理的個體化診療方案。

本指南推薦意見的證據級別和推薦強度按照GRADE系統（推薦分級的評估、制定與評價）進行分級（表1）。

依據基礎肝病的類型，HE分為A、B、C三型。A型HE發生在急性肝衰竭基礎上，進展較為迅速，其重要的病理生理學特征之一是腦水腫和顱內高壓。B型HE是門體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝活檢提示肝組織學結構正常。C型則是指發生于肝硬化等慢性肝損傷基礎上的HE（表2）。

表1 推薦意見的證據等級和推薦等級

表2 1998年第11屆世界胃腸病大會推薦的肝性腦病分類

本指南主要針對由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性肝衰竭以及其他原因門-體分流所致的A和（或）B型HE。

一、流行病學

肝硬化HE的發生率國內外報道不一，可能是因為臨床醫生對HE診斷標準不統一及對MHE的認知存在差異。多數肝硬化患者在病程的某一時期會發生一定程度的MHE，其在整個肝硬化病程中發生率為30%～84%[5]。

近年來，我國學者對HE包括MHE的流行病學進行的多中心研究顯示，在住院的肝硬化患者中約40%有MHE；30%～45%的肝硬化患者和10%～50%經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）后患者發生過顯性肝性腦病（OHE）[6]。據國外資料報道，肝硬化患者伴HE的發生率為30%～45%，在疾病進展期發生率可能更高。北美終末期肝病研究聯盟（NACSELD）證實，HE與肝硬化患者死亡具有獨立相關性[7]。

二、病理生理學與發病機制

目前，我國肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或藥物性肝病；自身免疫性肝病尤其是原發性膽汁性肝硬化（PBC）在臨床上也逐漸增多。在長江流域，血吸蟲病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的發生與病因無明顯相關性，但其發生率隨著肝硬化失代償程度的加重而增加，即使Child-Pugh A級肝硬化患者中，MHE的發生率也可高達24.8%[8]。

（一）發病機制與病理生理學

肝硬化門靜脈高壓時，肝細胞功能障礙對氨等毒性物質的解毒功能降低，同時門-體循環分流（即門靜脈與腔靜脈間側支循環形成），使大量腸道吸收入血的氨等有毒性物質經門靜脈，繞過肝臟直接流入體循環并進入腦組織，這是肝硬化HE的主要病理生理特點。

HE的發病機制至今尚未完全闡明，目前仍以氨中毒學說為核心，同時炎癥介質學說及其他毒性物質的作用也日益受到重視[9]。

1.氨中毒學說 氨中毒學說是HE的主要發病機制之一。飲食中的蛋白質在腸道經細菌分解產氨增加，以及腸壁通透性增加可導致氨進入門脈增多，肝功能不全導致血氨不能經鳥氨酸循環有效解毒[10]，同時門體分流致含有血氨的門脈血流直接進入體循環。血氨進入腦組織使星狀膠質細胞合成谷氨酰胺增加，導致細胞變性、腫脹及退行性變，引發急性神經認知功能障礙。氨還可直接導致興奮性和抑制性神經遞質比例失調，產生臨床癥狀，并損害顱內血流的自動調節功能。

2.炎性反應損傷 目前認為，高氨血癥與炎癥介質相互作用促進HE的發生發展。炎癥可導致血-腦屏障破壞，從而使氨等有毒物質及炎性細胞因子進入腦組織，引起腦實質改變和腦功能障礙。同時，高血氨能夠誘導中性粒細胞功能障礙，釋放活性氧，促進機體產生氧化應激和炎性反應，造成惡性循環。另一方面，炎癥過程所產生的細胞因子又反過來加重肝損傷，增加HE發生率。此外，HE發生還與機體發生感染有關。有研究結果顯示，肝硬化患者最為常見的感染為：腹膜炎、尿路感染、肺炎等[11-12]。

3.其他學說 （1）氨基酸失衡學說和假性神經遞質學說：肝硬化肝功能障礙時，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，從而抑制正常神經遞質生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺即假性遞質，大量假性神經遞質代替正常神經遞質，導致 HE 的發生[13]。（2）γ-氨基丁酸/苯二氮復合受體假說：γ-氨基丁酸是中樞神經系統特有的、最主要的抑制性遞質，在腦內與苯二氮類受體以復合受體的形式存在。HE時血γ-氨基丁酸含量升高，且通過血-腦屏障量增加，腦內內源性苯二氮水平升高。實驗研究證實，給肝硬化動物服用可激活γ-氨基丁酸/苯二氮復合受體的藥物如苯巴比妥、地西泮，可誘導或加重HE；而給予苯二氮類受體拮抗劑如氟馬西尼，可減少HE的發作[14]。（3）錳中毒學說：有研究發現，部分肝硬化患者血和腦中錳含量比健康人高2～7倍。當錳進入神經細胞后，低價錳離子被氧化成高價錳離子，通過錳對線粒體特有的親和力，蓄積在線粒體內。同時，錳離子在價態轉變過程中可產生大量自由基，進一步導致腦黑質和紋狀體中腦細胞線粒體呼吸鏈關鍵酶的活性降低，從而影響腦細胞的功能[15]。（4）腦干網狀系統功能紊亂：嚴重肝硬化患者的腦干網狀系統及黑質-紋狀體系統的神經元活性受到不同程度的損害，導致HE發生，產生撲翼樣震顫、肌張力改變；且腦干網狀系統受損程度與HE病情嚴重程度一致[16]。

（二）誘發因素

HE最常見的誘發因素是感染（包括腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最為重要），其次是消化道出血、電解質和酸堿平衡紊亂、大量腹腔積液、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等。TIPS后HE的發生率增加，TIPS后HE的發生與術前肝功儲備狀態、有無HE病史及支架類型及直徑等因素有關[17]。有研究發現，質子泵抑制劑（PPI）可能導致小腸細菌過度生長，從而增加肝硬化患者發生HE的風險，且風險隨用藥量和療程增加而增加[18]。在肝硬化患者存在高血氨的狀態下，如果出現以上誘因，可進一步加重腦水腫和氧化應激，導致認知功能的快速惡化。

三、臨床表現和診斷

（一）臨床癥狀與體征

HE是一個從認知功能正常、意識完整到昏迷的連續性表現。目前，國內外應用最廣泛的仍是West-Haven HE分級標準，其將HE分為0～4級[19]。該分類標準主要缺陷是：對于0級（可能是MHE）及1級判別的主觀性很強。MHE為沒有能覺察的人格或行為異常變化，神經系統體征正常，但神經心理測試異常。而1級HE臨床表現中，欣快或抑郁或注意時間縮短等征象難以識別，只有了解患者性格的細心親屬才能洞悉患者輕度認知功能異常變化，在臨床實踐及多中心研究中重復性和可操作性較差。

在近年ISHEN提出的肝硬化神經認知功能變化譜SONIC分級標準中，將MHE和West-Haven分類0、1級HE統稱為隱匿性肝性腦病（CHE）；若出現性格行為改變等精神異常、昏迷等神經異常，屬于West-Haven分類 2～4 級 HE，稱為 OHE[2，4]。需要注意的是，1 級 HE 患者存在輕微認知功能障礙，少數撲翼樣震顫陽性的患者按SONIC標準屬于OHE。

過去，臨床上用“亞臨床肝性腦病”“早期肝性腦病”等詞語描述肝硬化0級HE患者，也就是無精神、神經異常表現的患者。1998年，第11屆世界胃腸病大會一致通過將其命名為MHE[1]。MHE是HE發病過程中的一個非常隱匿的階段，其定義為肝硬化患者出現神經心理學/神經生理學異常而無定向力障礙、無撲翼樣震顫等，即認知功能正常[3，20]。其發病率高達25.0%～39.9%[8，21]，發病率的高低與年齡、性別、吸煙及受教育程度無關，而與Child-Pugh分級有明確關系。MHE盡管無明顯的臨床癥狀和體征，但其臨床預后及生活質量均較肝硬化神經心理測試正常者差[22]。在臨床隨訪中，MHE 3年累計發生OHE占56%，且其他并發癥發生率和病死率顯著增加。OHE恢復后，MHE可能持續存在[23]。另一方面，這些患者健康相關的整體生活質量、駕駛安全性、工作效率及社會經濟地位顯著降低。如果沒有得到有效治療，部分患者可進展成為OHE。因此，臨床重點是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE，故本指南應用MHE和HE1～4級修訂的分級標準（表3～4）。對意識顯著改變的患者可進一步采用格拉斯哥昏迷量表評分進行評估和描述患者的意識狀態。

（二）血液檢查

1.生化學指標 檢測患者的肝生化學指標，如膽紅素、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白、凝血酶原活動度等是否有明顯異常。腎功能和血常規，在疑診HE均作為常規檢查。

2.血氨 血氨升高對HE的診斷有較高的價值。多個研究表明，HE特別是門-體分流性HE患者血氨多數增高，但血氨的升高水平與病情的嚴重程度不完全一致[24-25]。血氨正常的患者也不能排除HE。止血帶壓迫時間過長、采血后較長時間才檢測、高溫下運送，均可能引起血氨假性升高。應在室溫下采靜脈血后立即低溫送檢，30 min內完成測定，或離心后4℃冷藏，2 h內完成檢測。

表3 修訂的HE分級標準

表4 修訂的HE的分級及癥狀、體征

3.其他 血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）為糖基水解酶家族成員之一。其可以結合殼多糖，但沒有殼多糖酶的活性，在炎癥和組織重塑中起重要作用。是肝臟分泌到胞外基質的蛋白，在肝硬化、肝纖維化時表達明顯增高，CHI3L1表達水平反映了肝硬化、肝纖維化的程度[26]。

高爾基體蛋白73（GP73）是一種位于高爾基體的跨膜糖蛋白。GP73主要在膽管上皮細胞中表達，很少在肝細胞中表達。但在各種原因引起的進展期肝病中，GP73在肝細胞中的表達水平升高[27]。最近研究發現，肝細胞癌（HCC）患者中GP73水平升高主要與肝硬化有關，而與HCC本身無關。

（三）神經心理學測試

神經心理學測試是臨床篩查及早期診斷MHE及1級HE最簡便的方法，神經心理學測試方法被多國HE指南推薦作為MHE的篩查或早期診斷的重要方法，每個試驗均需結合其他檢查（表5）。

1.傳統紙-筆神經心理學測試 PHES包括數字連接試驗（NCT）A、B、數字符號試驗（DST）、軌跡描繪試驗、系列打點試驗5個子測試試驗。目前常用NCT-A、DST均陽性，或5個子試驗中任何2項異常，即可診斷為MHE。但值得注意的是，盡管PHES的靈敏度和特異度較高，但結果可受患者的年齡、教育程度、合作程度、學習效果等多種因素影響[28-29]。

國內有學者采用年齡、受教育程度矯正的NCT、DST，顯示更高的準確性和應用價值[30-31]。總之，NCT、DST簡單易行，可操作性強，適合MHE流行病學調查。近年來，開發了電子NCT（eNCT）等計算機軟件輔助的工具，用于肝硬化患者自身認知功能障礙的監測與篩查，具有更好的重復性和可靠性[32]。

2.RBANS RBANS是ISHEN指南推薦的2個神經心理測查工具之一，其測查內容包括即時記憶、延遲記憶、注意、視覺空間能力和語言能力，已用于阿爾茨海默病、精神分裂癥和創傷性腦損傷，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是專門用于HE的檢測工具。

3.Stroop及Encephal APP測試 Stroop是通過記錄識別彩色字段和書寫顏色名稱之間的干擾反應時間來評估精神運動速度和認知靈活性，被認為是反應認知調控和干擾控制效應最有效、最直接的測試工具。近期，開發出基于該測試的移動應用軟件工具EncephalAPP，顯示出較好的區分肝硬化認知功能障礙的辨別能力和應用前景[33]。需要注意的是，有色盲的患者無法使用該項測試工具。

表5 臨床常用的神經心理/生理學測試方法注解

4.控制抑制試驗（ICT） 在肝硬化相關的神經功能障礙中，低級別的認知功能障礙如警惕性和注意力改變是最敏感的指標。ICT通過計算機技術在50 ms周期內顯示一些字母，測試患者的反應抑制、注意力和工作記憶，可以用于MHE的檢測。有研究證明，ICT診斷MHE的靈敏度可達88%，是診斷MHE的簡易方法。

5.臨界閃爍頻率（CFF）檢測 其是剛能引起閃光融合感覺的最小刺激頻率，可以反映大腦神經傳導功能障礙。有研究顯示，其在診斷MHE時靈敏度適中、特異度較高，且易于解讀，可作為輔助檢查手段[34-35]。當閾值在39 Hz時，MHE患者和健康人并無差異，而2級HE與1級以下差異較大，故該檢測更適用于區分2級HE[36]。CFF＜39 Hz的肝硬化患者達到5年生存期比例顯著小于 CFF≥39 Hz，高齡、CFF＜39 Hz和 MELD 評分均與隨訪期內生存獨立相關[37]。

6.SCAN測試 是一種計算機化的測試，可以測量速度和準確度，用以完成復雜性增加的數字識別記憶任務。SCAN已被證明具有預后的預測價值，但其臨床應用受教育背景影響較大。

7.新的神經心理學測試方法 包括動物命名測試（ANT）[38]，姿勢控制及穩定性測試[39]，多感官組合測試[40]。

（四）神經生理學檢查

1.腦電圖檢查 腦電圖可以反映大腦皮質功能，不需要患者的合作，也沒有學習效應的風險。雖然腦電圖早已被臨床廣泛研究和應用，但只有在嚴重HE患者中才能檢測出典型的腦電圖改變，故臨床上基本不用于HE的早期診斷，僅用于兒童HE的輔助診斷。腦電圖的異常主要表現為節律變慢，而該變化并非HE的特異性改變，也可見于低鈉血癥、尿毒癥性腦病等其他代謝性腦病[41]。

2.誘發電位檢測 誘發電位包括視覺誘發電位（VEP）、聽覺誘發電位和軀體誘發電位，以內源性時間相關誘發電位P300診斷的靈敏性最好。MHE患者可表現為潛伏期延長、振幅降低。

神經生理學檢測的優點是結果相對特異，沒有學習效應，但缺點是靈敏度差，需要專業設備、人員，與神經心理學測試結果一致性差。

（五）影像學檢查

1.肝臟及顱腦CT 肝臟增強CT血管重建，可以觀察是否存在明顯的門-體分流。顱腦CT檢測本身不能用于HE的診斷或分級，但可發現腦水腫，并排除腦血管意外及顱內腫瘤等[42-43]。

2.核磁共振成像（MRI）（1）腦結構損傷或改變：磁共振彌散張量成像（DTI），是一種描述大腦結構的新方法。可以顯示腦白質結構損傷程度及范圍。有研究顯示，肝硬化及HE患者MRI表現正常的腦白質區，平均彌散度（MD）仍可顯著增加，且與HE分期、血氨及神經生理、神經心理改變程度相關[44]。（2）血流灌注改變：動脈自旋標記（ASL）采用磁化標記的水質子做示蹤劑，通過獲取腦血容量、腦血流量、氧代謝率等多個灌注參數，可無創檢測腦血流灌注變化。有研究顯示，MHE患者比無MHE的患者腦灰質腦血流灌注增加，且這種改變與神經心理學評分有一定相關性[45]。但是否可作為MHE的診斷標志物之一，尚需大規模臨床驗證。

3.功能性核磁共振成像（fMRI） 近年來，國內外在應用fMRI技術研究大腦認知、感覺等功能定位及病理生理機制取得了很大進步。多位學者[46-48]采用靜息態功能磁共振成像研究顯示，HE患者的基底節-丘腦-皮層回路受損，功能連接的改變與HE患者認知功能的改變有關。采用ReHo分析的靜息態功能磁共振可作為一種無創性檢查方法，用于揭示有關肝硬化患者認知改變具有重要價值。

由于MHE患者預后差，發生OHE、安全風險及其他肝硬化門脈高壓癥并發癥風險高，因此，臨床醫生應恰當利用目前的檢測技術與方法，高度重視MHE的篩查與早期診斷。

（六）診斷與鑒別診斷

1.OHE 依據臨床表現和體征，按照West-Haven分級標準，OHE診斷并不困難[49-50]，一般不需要做神經心理學、神經生理學及影像學等檢查。診斷要點：（1）有引起HE的基礎疾病，嚴重肝病和（或）廣泛門體側支循環分流。（2）有臨床可識別的神經精神癥狀及體征。（3）排除其他導致神經精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經系統疾病（如顱內出血、顱內感染及顱內占位）、精神疾病等情況。（4）特別注意尋找引起HE（C型、B型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹腔積液等。（5）血氨升高。

2.MHE 由于患者無明顯認知功能異常表現，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關注的重點[51-53]。符合以下主要診斷要點：1～2及3～6中任意一條或以上，即可診斷為MHE。主要診斷要點包括：（1）有引起HE的基礎疾病，嚴重肝病和（或）廣泛門體側支循環分流；（2）傳統神經心理學測試指標中的至少2項異常；（3）新的神經心理學測試方法中（ANT、姿勢控制及穩定性測試、多感官整合測試）至少1項異常；（4）CFF檢測異常；（5）腦電圖、VEP、腦干聽覺誘發電位（BAEP）異常；（6）fMRI異常。

圖1 肝硬化肝性腦病臨床診治流程

3.鑒別診斷要點 HE需與以下疾病鑒別：（1）精神障礙。以精神癥狀如性格改變或行為異常、失眠等為唯一突出表現的HE易被誤診為精神障礙。因此，凡遇有嚴重肝臟疾病或有門-體分流病史的患者出現神經、精神異常，應警惕HE的可能。（2）顱內病變。包括蛛網膜下腔、硬膜外或腦內出血、腦梗死、腦腫瘤、顱內感染、癲癇等。通過檢查神經系統定位體征或腦膜刺激等體檢，結合CT、腰穿、動脈造影、腦電圖、病毒學檢測等做出相應診斷。（3）其他代謝性腦病。包括酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等。可通過相應的原發疾病及其血液生化分析特點，做出鑒別診斷。（4）韋尼克腦病。多見嚴重酒精性肝病患者，維生素B1缺乏導致，補充維生素B1后患者癥狀可顯著改善[54]。（5）中毒性腦病。包括酒精性腦病、急性中毒、戒斷綜合征、重金屬（汞、錳等）腦病，以及精神藥物或水楊酸鹽藥物毒性反應等。通過追尋相應病史和（或）相應毒理學檢測進行鑒別診斷。（6）肝硬化相關帕金森病。（7）肝性脊髓病。多發生在肝硬化基礎上，以皮質脊髓側束對稱性脫髓鞘為特征性病理改變，臨床表現為肢體緩慢進行性對稱性痙攣性癱瘓、肌力減退、肌張力增高、痙攣性強直、腱反射亢進，常有病理反射陽性，部分患者有血氨升高。（8）獲得性肝腦變性。少見且大部分為不可逆性神經功能損害，是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。表現為帕金森綜合征、共濟失調、意向性震顫、舞蹈癥等運動障礙及精神行為異常和智能障礙等神經心理學改變，fMRI有較好鑒別價值。

推薦意見1：HE是程度和范圍較廣的神經精神異常，結合臨床表現、神經心理測試方法和鑒別診斷，肝硬化HE可分為MHE和HE1～4級（C1）。

推薦意見2：HE是一個連續的臨床過程，在嚴重肝病的基礎上，HE1-4級依據臨床表現可以做出診斷，不推薦做神經心理學、神經生理學及影像學等檢查（B1）。

推薦意見3：MHE為沒有能覺察的認知功能障礙，神經系統體征正常，但神經心理測試異常，診斷MHE需要特殊的神經心理學或腦功能影像學檢查（B1）。

推薦意見4：傳統紙筆PHES及計算機輔助PHES是目前廣泛應用于MHE的篩查與診斷的方法（A1），應用年齡和教育程度矯正的PHES可提高MHE診斷的準確性（B1）。

推薦意見5：MHE在肝硬化患者中常見，特別是Child-Pugh C級肝硬化及TIPS術后患者，可影響患者預后，需要重點篩查（A1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應該常規篩查MHE（B1）。

推薦意見6：血氨檢測需注意質控，止血帶壓迫時間過長、采血后較長時間才檢測、高溫下運送，均可能引起血氨假性升高。應室溫下采靜脈血后立即送檢，30min內完成測定，或離心后4℃冷藏，2 h內完成檢測（B1）。

推薦意見7：血氨升高不作為病情輕重、預后及HE分級的指標（C1）。

四、HE的治療

HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識別、及時治療是改善HE預后的關鍵。HE的治療依賴于其嚴重程度分層管理（圖1）。治療原則包括及時清除誘因、盡快將急性神經精神異常恢復到基線狀態、一級預防及二級預防[55-57]。

（一）去除MHE/HE的誘因

臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發因素，去除MHE/HE的誘因是治療的重要措施。

對于肝硬化HE患者，感染是最常見的誘發因素，應積極尋找感染源，即使沒有明顯感染灶，但由于腸道細菌易位、內毒素水平等升高，存在潛在的炎癥狀態，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態。因此，應盡早開始經驗性抗菌藥物治療。

消化道出血也是HE的常見誘發因素，出血當天或其后幾天，均易誘發HE；隱匿性消化道出血也可誘發HE。應盡快止血，并清除胃腸道內積血。

過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質紊亂會誘發HE。此時應暫停利尿劑、補充液體及白蛋白；糾正電解質紊亂（低鉀或高鉀血癥，低鈉或高鈉血癥）。低血容量性低鈉血癥（特別是血鈉小于110 mmol/L），應靜脈補充生理鹽水；而對于高血容量或等容量低鈉血癥患者，可使用選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑。對于3～4級HE患者，積極控制腦水腫，20%甘露醇（250～1 000 mL/d，2～6 次/天）或聯合呋塞米（40～80 mg/d）[58-59]。

（二）藥物治療

1.降氨治療 高血氨是HE發生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。降低血氨的主要藥物有。

（1）乳果糖。乳果糖是由半乳糖與果糖組成的二糖，在自然界中并不存在。其不良反應少，對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應用。乳果糖在結腸中被消化道菌群轉化成低分子量有機酸，導致腸道內pH值下降；并通過保留水分，增加糞便體積，刺激結腸蠕動，保持大便通暢，緩解便秘，發揮導瀉作用，同時恢復結腸的生理節律。在HE時，乳果糖促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉變為離子狀態；乳果糖還減少腸道細菌易位，防治自發性細菌性腹膜炎。多項隨機對照試驗結果顯示，乳果糖不僅可以改善MHE患者神經心理測驗結果，提高生活質量，還可以阻止MHE進展，預防HE復發。

常用劑量為每次口服 15～30 mL，2～3 次/天（根據患者反應調整劑量），以每天2～3次軟便為宜。必要時可配合保留灌腸治療。對乳果糖不耐受的患者可應用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時療效相似[60-63]。

（2）拉克替醇。是腸道不吸收雙糖，能清潔、酸化腸道，減少氨的吸收，調節腸道微生態，有效降低內毒素[64]。拉克替醇治療HE的療效與乳果糖相當，同時起效速度快，腹脹發生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應用[65]。對行TIPS的肝硬化患者臨床隨機對照研究發現，拉克替醇組和乳果糖組，在治療期間，2組HE的發生率及相關參數（精神狀態、腦電圖、撲翼樣震顫、NCT和血氨）改變無顯著性差異，提示拉克替醇可有效長期預防TIPS的肝硬化患者HE的發作。推薦的初始劑量為0.6 g/kg，分3次于餐時服用。以每日排軟便2次為標準來增減服用劑量[66]。

（3）L-鳥氨酸-L-門冬氨酸（LOLA）。可作為替代治療或用于常規治療無反應的患者。10～40 g/d，靜脈滴注，對OHE和MHE均有治療作用，LOLA可單藥或聯合乳果糖，也有口服制劑。LOLA通過促進肝臟鳥氨酸循環和谷氨酰胺合成減少氨的水平，可明顯降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善HE的分級及神經心理測試結果，縮短住院時間，從而提高生活質量[67]。

（4）α晶型利福昔明。是利福霉素的合成衍生物，吸收率低。理論上講，口服腸道不吸收抗菌藥物，可以抑制腸道細菌過度繁殖，減少產氨細菌的數量，減少腸道氨的產生與吸收，從而減輕HE癥狀，預防HE的發生，但對B型HE無明顯效果。常用劑量：800～1 200 mg/d，分3～4次口服，療程有待進一步研究。

（5）其他抗菌藥物。新霉素、甲硝唑、萬古霉素、巴龍霉素等，過去曾采用上述藥物治療，因不良反應及療效不佳目前較少應用。

（6）微生態制劑。包括益生菌、益生元和合生元等，可以促進對宿主有益的細菌菌株生長，并抑制有害菌群如產脲酶菌的繁殖；改善腸上皮細胞的營養狀態、降低腸黏膜通透性，減少細菌易位，減輕內毒素血癥并改善高動力循環；還可減輕肝細胞的炎癥和氧化應激，從而增加肝臟的氨清除。多項隨機對照試驗結果顯示，益生菌和乳果糖在改善MHE試驗的結果方面療效相似[68-69]。

（7）其他治療藥物。①精氨酸：鹽酸精氨酸，因含有鹽酸，偏酸性，所以可用于治療伴代謝性堿中毒的HE。在應用過程中應注意檢測血氣分析，警惕過量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在HE治療中的效果有限，臨床不常規應用。②谷氨酰胺：近年來認為，谷氨酸鹽只能暫時降低血氨，不能透過血-腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發代謝性堿中毒，反而加重HE。另外，腦內過多的谷氨酰胺產生高滲效應，參與腦水腫的形成，不利于HE的恢復，目前臨床上不常規應用。③阿卡波糖：最初用于治療糖尿病，在HE中的確切機制不明，可能與抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶有關。阿卡波糖300 mg/d，可降低伴有2型糖尿病和1～2級HE患者的臨床癥狀。不良反應有腹痛、脹氣和腹瀉。④清除幽門螺旋桿菌（Hp）：有研究發現，HE和MHE及肝硬化無HE患者發生Hp感染率有顯著差異，Hp感染與肝硬化HE可能有關，根治Hp可有利于臨床預防及治療肝硬化HE[70-72]。

2.鎮靜藥物的應用 HE與γ-氨基丁酸神經抑制受體和N-甲基-D-天門冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的上調有關，導致抑制性和興奮性信號的失衡。理論上應用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑均是可行的。對于有苯二氮類或鴉片類藥物誘因的HE昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴治療HE有效的證據較少，還需進行仔細評估，一般不推薦使用。

（1）納洛酮。血漿β內啡肽（β-EP）與HE的發生關系密切，一方面β-EP干擾腦細胞ATP的代謝過程，導致細胞膜穩定性下降及功能障礙，另一方面，β-EP與大腦內阿片受體結合，抑制大腦皮質血液循環，腦組織血供不足，進一步加重腦細胞功能障礙。meta分析發現，LOLA聯合納洛酮治療HE，治療后血氨、TBIL水平低于對照組，意識轉清醒時間縮短，NCT、DST顯著改善，無明顯不良反應發生。有研究顯示，納洛酮單用或與乳果糖等藥物聯合，具有促進患者清醒的作用，但這些研究樣本量均較小，且設計上存在一定缺陷[73-74]。

（2）丙泊酚。有研究比較了丙泊酚在40例有狂躁癥的HE患者臨床療效及不良反應，與地西泮比較，丙泊酚更安全、更有效控制HE的狂躁癥狀[75]。與咪唑唑侖相比，丙泊酚組恢復時間更短，認知功能恢復更快。

3.中醫中藥 中醫認為HE是由于肝腎虧虛、感受濕熱疫毒之邪，加之內傷七情，或飲食不節、嗜酒無度等，導致熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內盛、痰迷心竅而發病。故急則治標，采用醒腦開竅法進行治療，可選用安宮牛黃丸等中成藥或湯劑辨證施治，予以開竅醒腦、化痰清熱解毒[77]。另外，針對HE的氨中毒學說和腸源性內毒素學說，中醫的“通腑開竅”理論也被廣泛應用于HE的防治[78-80]，其中最具代表性的是中藥煎劑保留灌腸，如承氣湯類、含大黃煎劑、生地黃制劑等。多個臨床研究顯示，使用含大黃煎劑保留灌腸治療HE均取得了良好效果，在通便、促進腸道毒性物質排出、降低血氨水平、縮短昏迷時間等方面均有一定作用。

病緩則治本，扶正化瘀片（膠囊）、安絡化纖丸和復方鱉甲軟肝片等因其扶正補虛、活血化瘀等功效，具有抗肝纖維化/肝硬化、改善肝功能、改善免疫功能、減輕肝臟血液循環障礙降低門靜脈高壓等作用[81-84]，對于肝硬化HE的預防可能有一定價值。

（三）營養支持治療

傳統觀點對于HE患者采取的是嚴格的限蛋白質飲食。近年發現，80.3%肝硬化患者普遍存在營養不良，且長時間過度限制蛋白質飲食可造成肌肉群減少，更容易出現HE。正確評估患者的營養狀態，早期進行營養干預，可改善患者生存質量、降低并發癥的發生率、延長患者生存時間。

1.能量攝入及模式 肝臟糖原的合成和儲存減少，導致靜息能量消耗增加，使機體產生類似于健康人體極度饑餓情況下發生的禁食反應。目前認為，每天理想的能量攝入為 35～40 kcal/kg（1 kcal=4.184 kJ）。應鼓勵患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含復合碳水化合物50 g），白天禁食時間不應超過3～6 h。進食早餐可提高MHE患者的注意力及操作能力。

2.蛋白質 歐洲腸外營養學會指南推薦，每日蛋白質攝入量為1.2～1.5 g/kg體重來維持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白攝入量維持在2 g/kg體重，對于HE患者是安全的。因為植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易誘發HE，含鳥氨酸和精氨酸較多，可通過尿素循環促進氨的清除。故復發性/持久性HE患者可以每日攝入30～40 g植物蛋白。HE患者蛋白質補充遵循以下原則：

3～4 級HE患者應禁止從腸道補充蛋白質；MHE、1～2級HE患者開始數日應限制蛋白質，控制在20 g/d，隨著癥狀的改善，每2～3天可增加10～20 g蛋白；植物蛋白優于動物蛋白；靜脈補充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓勵少食多餐，摻入蛋白宜個體化，逐漸增加蛋白總量。

3.支鏈氨基酸（BCAA） 3～4級HE患者應補充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養制劑。盡管多項研究顯示，BCAA不能降低HE患者病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長期補充BCAA患者，可從營養狀態改善中長期獲益。另外，BCAA不僅支持大腦和肌肉合成谷氨酰胺，促進氨的解毒代謝，而且還可以減少過多的芳香族氨基酸進入大腦[85-86]。

4.其他微量營養素 HE所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關，低鋅可導致氨水平升高。對失代償期肝硬化或有營養不良風險的應給予復合維生素或鋅補充劑治療[87]。

（四）人工肝治療

肝衰竭合并HE時，在內科治療基礎上，可針對HE采用一些可改善HE的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎癥因子、內毒素、血氨、膽紅素等。常用于改善HE的人工肝模式有血液灌流、血液濾過、血漿濾過透析、分子吸附再循環系統（MARS）、雙重血漿分子吸附系統（DPMAS）或血漿置換聯合血液灌流等[88-89]。

（五）肝移植

對內科治療效果不理想，反復發作的難治性HE伴有肝衰竭，是肝移植的指征[90]。

（六）HE護理

三防三護，“三防”：防走失、防傷人、防自殘。“三護”：床檔、約束帶（家屬簽知情同意后）、乒乓球手套。應密切觀察HE患者性格和行為，意識和神志，神經精神癥狀及體征改變；觀察患者飲食結構尤其是每日蛋白質攝入量并認真記錄出入量，觀察大小便顏色、性狀、次數；觀察生命體征、昏迷患者瞳孔大小變化、對光反射情況，痰液情況；觀察靜脈輸液通路是否通暢、有無外滲、穿刺點及周圍皮膚情況等。

推薦意見8：積極尋找及去除HE誘因，如感染、消化道出血及電解質紊亂等（A1）。

推薦意見9：乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活質量及生存率。推薦劑量為15～30mL，2～3次/天，以每天2～3次軟便為宜（A1）。

推薦意見10：拉克替醇能酸化腸道，調節腸道微生態，減少氨的吸收，有效降低內毒素，改善HE/MHE臨床癥狀/指標。推薦初始劑量為0.6 g/kg，分3次于餐時服用（B1）。

推薦意見11：門冬氨酸鳥氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時間，對HE具有治療作用（B1）。

推薦意見12：BCAA可作為替代治療或長期營養干預治療（B2）。利福昔明對C型HE有一定治療作用，800～1 200 mg/d，口服，每日 2～4 次（B2）。不推薦利福昔明用于B型HE（A1）。

推薦意見13：對于嚴重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫生診療者，向患者家屬告知風險后，可使用苯二氮類鎮靜藥或丙泊酚控制癥狀，藥物應減量靜脈緩慢注射（B1）。

推薦意見14：合并代謝性堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸等藥物治療（C2）。

推薦意見15：合理飲食及營養補充（每日進食早餐，給予適量蛋白），有助于提高患者生活質量，避免MHE/HE 復發（B1）。

推薦意見16：血液灌流、血液濾過及MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，可改善肝衰竭患者HE臨床癥狀（B1）。

推薦意見17：難控制的反復發作HE，伴肝衰竭者，應優先考慮肝移植（B1）。

推薦意見18：中藥對HE/MHE有一定的防治作用（B2）。

五、預防

（一）一級預防

HE一級預防是指患者有發生HE的風險，但尚未發生HE，其目標是預防MHE/OHE發生、減少OHE相關住院、改善生活質量、提高生存率。對肝硬化、肝衰竭、TIPS術后患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應定期對患者進行神經生理學、神經心理學、影像學等MHE篩查，一旦診斷MHE，需要立即治療，以免進展至OHE。

一級預防的重點是治療肝臟原發疾病及營養干預。病因治療可減輕肝臟炎癥損傷及肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉肝硬化的進展，對預防和控制HE及其他并發癥的發生有重要意義。積極預防、治療感染、消化道出血、電解質紊亂、酸堿平衡失調、便秘等HE的誘發因素，避免大量放腹腔積液或利尿，少食多餐，避免攝入過量高蛋白飲食。

（二）二級預防

在第一次OHE發作后，患者反復發生HE的風險高，為了改善患者生活質量、提高生存率，推薦二級預防。二級預防的重點是患者及其家屬健康教育、控制血氨升高及調節腸道微生態。加強對患者及家屬健康教育，告知其HE特別是MHE的潛在危害，并使其了解HE的誘因。患者應在醫生指導下根據肝功能損傷的情況，合理調整飲食結構，HE發作期間避免一次性攝入大量高蛋白質飲食。乳果糖、拉克替醇等可作為預防用藥。逐步引導患者自我健康管理，并指導家屬注意觀察患者的行為、性格變化，考察患者有無注意力、記憶力、定向力的減退，盡可能做到HE的早發現、早診斷、早治療。

推薦意見19：如MHE或OHE發生風險高，需進行一級預防（B1）。針對病因及營養干預是MHE/OHE一級預防的重點（C1）。

推薦意見20：OHE控制后，需進行二級預防（A1），乳果糖、拉克替醇等可作為一線藥物（A1）。

推薦意見21：二級預防重點是對患者及家屬進行相關健康教育，加強適當營養支持，可明顯減少OHE反復發作（B1）。睡眠障礙及注意力下降是OHE最早表現，指導家屬密切觀察（C1）。

六、需解決的問題

（一）神經影像組學生物標志物及fMRI APP在HE診斷中的研究與應用。

（二）MHE早期診斷血清生物標志物、新神經心理學測試方法的研究與應用。

（三）HE新的治療方法的研究包括糞便移植預防治療HE，干細胞治療HE的研究，HE新治療靶點的研究。

參加本指南撰寫和討論的專家名單：

（按姓氏漢語拼音為序）

安紀紅 蔡大川 陳國鳳 陳紅松 陳京龍 陳 煜 成 軍

丁惠國 竇曉光 段鐘平 馮志杰 高 慧 高沿航 耿嘉蔚

郭會敏 郭武華 韓 濤 韓 英 黃 緣 賈繼東 江建寧

江應安 孔媛媛 李滄友 李廣明 李 杰 李樹臣 李太生

李文剛 李玉芳 令狐恩強劉景豐 劉曉清 劉迎娣 劉玉蘭

陸倫根 羅新華 馬安林 馬 雄 毛 青 茅益民 南月敏

聶玉強 牛俊奇 任 紅 任萬華 尚 佳 王 磊 王宇明

汪曉軍 魏 來 吳 靜 謝渭芬 謝 雯 辛紹杰 邢卉春

許建明 胥 婕 徐京杭 徐小元 徐有青 閻 明 楊東亮

楊積明 楊晉輝 楊永峰 楊永平 尤 紅 于巖巖 翟所迪

張春清 張大志 張嶺漪 張倫理 張文宏 趙景民 趙 平

趙守松 朱 萱 莊 輝 左維澤