川崎病的臨床診斷及治療進展

張久玲綜述，余更生審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院心血管內科，重慶400014）

川崎病（KD）是一種以持續發熱、彌漫性黏膜炎癥、四肢硬化性水腫、多形性皮疹及非化膿性頸部淋巴結腫大為主要臨床表現的皮膚黏膜淋巴結綜合征，由日本TOMISAKU于1967年首次報道[1-2]。該病好發于5歲以下兒童，發病率呈逐年上升趨勢[3-5]。KD作為一種急性發熱出疹性疾病，可活化炎癥細胞，產生大量炎癥細胞因子，侵犯全身中小血管[6]，從而造成嚴重并發癥——冠狀動脈病變（擴張、瘤變、狹窄等），其取代了風濕熱成為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一。隨著診斷效率的提升及大劑量丙種球蛋白（IVIG）沖擊治療的應用，KD冠狀動脈的發病率有所下降[4]，冠狀動脈瘤發生率降至1.7%[7]。但仍有10%～20%患兒對大劑量IVIG沖擊治療無反應[7-8]。目前，KD尚缺乏較特異性的實驗室檢查，其診斷主要依靠患兒臨床表現。本文就KD的主要臨床表現及藥物治療進展做一綜述。

1 KD的主要臨床表現

2017年，美國心臟協會（AHA）公布的《川崎病診斷、治療和長期管理指南》指出：完全KD（CKD，有時也稱為典型KD）需滿足發熱不少于5 d，并合并有非化膿性結膜炎、口唇改變、多形性紅斑、四肢改變及非化膿性頸部淋巴結腫大中的至少4條[1]；而不完全KD（IKD，有時也稱為不典型KD）由于臨床表現不典型，可結合血細胞（白細胞、血紅蛋白、血小板）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等實驗室檢查指標及心臟彩色多普勒超聲（彩超）結果綜合考慮。

KD 臨床特征可分為 3 個階段[6，9]：（1）急性期，以發熱、結膜充血、口唇改變、皮疹等臨床癥狀為主要表現，通常持續7～14 d；（2）亞急性期，體溫恢復正常，并伴隨急性期的大部分臨床癥狀逐漸消退；（3）恢復期，所有的臨床癥狀消失，并持續到CRP、ESR等實驗室指標恢復正常，這一期通常發生在病程的6～8周。

1.1 發熱 發熱是診斷KD的必要條件。KD患者體溫多為39～40℃以上的高熱，且抗感染治療無效，若未進行積極有效的治療，發熱可持續1～3周[1]，部分KD患兒可長達1個月[9]。在2001年前所提出的KD診斷指南中，均要求持續發熱大于等于5 d[10-11]，然而在第16次日本全國監測中，約有30%的KD患兒在病程第4天或以前已接受治療。NEWBURGER等[12]提出新的指導方針可能只需要4 d的發熱時間。但在同年（2003年）由日本循環協會提出的《川崎病心血管后遺癥的診斷和管理指南》中，診斷標準并未改變，仍沿用以往的發熱大于 5 d[13]。直到 2005年，AYUSAWA 等[14]對 KD診斷指南進行修訂并提出，一些經驗豐富的醫生可能在患兒發熱尚未達到5 d時已積極使用IVIG治療，使得體溫得以控制，對于這些發熱小于5 d的KD患兒，仍應與那些發熱大于5 d的KD患兒等同考慮。2017年，AHA提出的最新診斷標準中也提出了相同的觀點，當患兒合并有手足紅腫時，發熱4 d也可以診斷KD，部分經驗豐富的醫生甚至在個別患兒發熱3 d時即可診斷[1]。

1.2 結膜炎 雙側非化膿性結膜炎是KD的常見臨床表現之一，約90%左右的KD患兒可在急性期出現結膜炎[2，15]，其病理改變依賴于典型的壞死性微血管炎和纖維蛋白壞死[6]，好發于球結膜，常分布在角膜緣周，長1～2 mm，治療后可很快消退，但少部分KD患兒的輕微充血可能會持續 1～2 周[9]。ALABBADI等[16]對 27 例患兒的結膜拭子細胞計數進行定量分析后發現，11例急性期KD患兒的中性粒細胞計數明顯高于另外7例年齡相匹配的對照組患兒及9例非活動期KD患兒，提示嗜中性結膜炎是KD急性期的特點，其在早期診斷和后續隨訪中具有臨床價值。

1.3 口唇改變 KD患兒的口唇改變主要表現為：唇紅、皸裂、出血、口腔彌漫性紅斑和草莓舌，其往往在急性期出現[6]，發生率為90%左右[2，15]，以口唇發紅最為早現及常見[9]。個別延誤治療的KD患兒在成年后復發時可能表現為口唇腫脹[17]。和結膜炎一樣，口腔黏膜炎作為KD黏膜炎癥之一，其病理改變也主要表現為典型的壞死性微血管炎和纖維蛋白壞死[6]。

1.4 皮疹 75%～98%的KD患兒在疾病急性期伴隨有皮疹表現[2，15]，呈多形性，好發于軀干及四肢[1]，以彌散性非特異性斑疹性紅斑最為常見，且常伴隨有會陰部加重的表現[9]。也有個別KD患兒皮疹以銀屑病及膿皰形式出現[18-19]，但還沒有以水皰為皮疹表現的報道[9]。發熱合并皮疹是一種常見的臨床表現，感染、血管炎、自身免疫疾病、自身炎癥性疾病、惡性腫瘤、過敏、藥物等均可引起，對KD患兒而言并無特異性，且皮疹常為一過性，往往在KD患兒就診時已經消退。此時，部分細心的家長可以提供相應的現病史，但也有部分KD患兒的皮疹可能被忽略。對于膚色較深的KD患兒而言，皮疹就更難發現了。因此，詳細的現病史詢問及體格檢查是非常重要的。

1.5 四肢改變 在急性期，77%～97%的KD患兒可觀察到手掌、足掌發紅伴手背、腳背腫脹，這是KD的一個特征性表現，常常在病程的第2周結束時完全消失[2，15]；在亞急性期，KD患兒可出現手指尖、足趾尖沿甲周脫皮[9]，但通常在病程的10 d后出現，在指趾尖脫皮前的1～2 d可能表現為手指干燥[20]。此外，部分KD患兒還可以在疾病的恢復期，甚至數月后觀察到各種各樣的指甲畸形，包括：博氏線（指甲根部的橫向脊狀溝槽）[21]、螯狀指甲（指甲沿縱軸卷曲）[22]、指甲脫落[23]、線狀白甲癥（指甲近心端白色線狀斑紋）[24]等，這些指甲畸形可在1～2個月后自行好轉。

1.6 頸部淋巴結腫大 KD患兒的頸部淋巴結腫大為非化膿性，常以單側為主，直徑多大于或等于1.5 cm[1]。相較于其他主要臨床表現而言，頸部淋巴結腫大是發生率最低的，只有40%～70%的KD患兒有該表現[4，15]。雖然頸部淋巴結腫大相對發生率較低，但也有少數KD患兒以發熱合并頸部淋巴結腫大為首要表現（NFKD），這部分患兒在其他主要臨床癥狀表現出來之前，常常被誤診為細菌性淋巴結炎而延誤治療。與細菌性頸部淋巴結炎比較，以頸部淋巴結腫大為首要表現的KD患兒白細胞計數、血紅蛋白量和血小板計數更低，但CRP、ESR、谷丙轉氨酶、谷酰轉氨酶水平更高，必要時可采用彩超和CT掃描進行鑒別診斷[25-26]。與CKD患兒比較，NFKD患兒的年齡更大、發熱持續時間更長，常由于臨床表現不典型而延遲治療，使得其冠狀動脈病變風險增高[27]。因此，對于NFKD患兒，早期鑒別非常重要。

2 藥物治療

2.1 靜脈注射IVIG 1984年，FURUSHO等[28]首次提出IVIG[400 mg/（kg·d），連續使用5 d]治療KD，指出相較于常規的單用阿司匹林治療KD，IVIG聯合阿司匹林更能降低KD患兒冠狀動脈損傷的發病率。在IVIG可降低KD冠脈損傷發生率得到認可的同時，各種劑量方案也被提出：100～300 mg/（kg·d），5 d；1 g/（kg·d），1～2 d；2 g/（kg·d）單次沖擊治療等。但在隨后的對比研究中，以2 g/（kg·d）單次沖擊治療效果最佳[29-30]，并沿用至今。但也有研究發現，1 g/kg單次IVIG治療與2 g/kg的療效相似[31]。此外，IVIG使用時間也有新的發現。1993年，日本對652家醫院的KD患兒進行調查發現，在病程9 d后使用IVIG的患兒發生心臟后遺癥的比例更高[32]，直到2004年，AHA指南建議在病程的5～10 d使用IVIG治療[33]。然而在第16次日本全國監測中，約有30%的患兒在病程第4天及以前已接受治療。有研究發現，在病程的前5 d使用IVIG治療雖可能導致反復發熱及額外的IVIG治療，但在冠狀動脈病變率上無顯著增加[5，34]。2017年，AHA最新指南也指出在病程前10 d，KD一經診斷應盡早使用IVIG治療，對于那些延誤診斷的患兒，在10 d后也應該使用IVIG治療[1]。

2.2 阿司匹林 雖然阿司匹林對KD患兒冠狀動脈預后無影響[35]，但由于KD主要病理改變是血管炎性反應，而冠狀動脈血栓是KD患兒猝死的直接原因[36]。因此，具有抗炎、抗血小板聚集的阿司匹林被作為KD的常規治療，但其治療劑量一直存在爭議。ELEFTHERIOU等[37]認為，患兒使用30～50 mg/（kg·d）的阿司匹林在胃腸道和其他不良反應方面比高劑量服用更能耐受。目前，日本及西歐等國家也推薦使用該劑量，而美國在急性期則推薦使用80～100 mg/（kg·d）[1]，但也有研究顯示，二者發生冠狀動脈瘤風險比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[29]。近年來，甚有學者認為，急性期使用小劑量[（3～5 mg/（kg·d）]阿司匹林在KD患兒的住院時間及冠脈瘤的發生率上與大劑量阿司匹林一樣[38]。在KD急性期使用何種劑量阿司匹林及是否需要大劑量阿司匹林治療，仍需進一步研究探討。

2.3 類固醇類藥物 與阿司匹林一樣，類固醇類藥物在早期被用于KD的常規治療。但在1979年，KATO等[36]研究發現，在KD急性期使用類固醇類藥物會導致冠狀動脈瘤發生率升高。但有學者認為，因為這些使用了類固醇藥物的患兒病情更重，研究本身存在選擇偏倚[37]。IVIG治療KD被提出后，類固醇類藥物逐漸被替代。盡管IVIG被廣泛應用于KD的臨床治療，但仍有10%～20%的患兒對大劑量IVIG沖擊治療無反應[7-8]。1996年，WRIGHT等[39]提出，當KD患兒對IVIG治療無反應或治療后復發時，可加用類固醇類藥物治療。至今，類固醇類藥物均被推薦用于對IVIG治療無反應的KD患兒[1]。但近幾年有研究發現，急性期IVIG聯合類固醇類治療能降低冠狀動脈病變的發生率[40]。ELEFTHERIOU等[37]推薦以下3類KD患兒應考慮使用激素治療：（1）對IVIG耐藥的患兒，即在接受大劑量IVIG沖擊治療48 h后仍有持續發熱和（或）炎性反應的患兒；（2）可能發展為冠狀動脈瘤的高危患兒，包括年齡小于1歲、持續高CRP、肝功能異常、低蛋白血癥、貧血及發展為噬血綜合征、休克的患兒；（3）已經存在冠狀動脈病變且合并持續炎性反應的患兒。

2.4 其他藥物治療 2017年，AHA的指南指出，對于那些對IVIG無反應的KD患兒而言，推薦使用英夫利西。此外，對上訴藥物均無效的患兒，可考慮使用環孢素、其他單克隆抗體、血漿置換和細胞毒性藥物（如環磷酰胺）等。

3 小 結

從KD被發現至今已有51年的歷史，但其病因、發病機制尚不十分明確，診斷主要依靠患兒的臨床表現：發熱、非化膿性結膜炎、口唇改變、多形性紅斑、四肢改變及頸部淋巴結腫大，其中以發熱、結膜炎、口唇改變及皮疹最為常見，以四肢改變，特別是指趾尖蛻皮為特征性表現。隨著臨床研究的不斷進行及臨床經驗的總結，對于那些發熱小于5 d，但臨床表現典型或心臟彩超提示冠狀動脈病變的患兒，經驗豐富的醫生可以早期診斷并盡早使用IVIG治療。早期阿司匹林使用劑量及是否常規使用類固醇類藥物治療尚存爭議，需醫生在臨床治療中不斷探索、總結。