甜夢口服液聯合阿立哌唑治療抗精神病藥物所致脾腎兩虛型女性閉經及高泌乳素癥臨床研究

精神分裂癥經抗精神病藥物治療后常出現閉經、高泌乳素血癥等不良反應。高泌乳素血癥短期內可造成人體分泌的促卵泡素、促黃體生成素減少，導致患者出現月經不調、溢乳、閉經、不孕、多毛、排卵中止、性欲低下等，隨著病情遷延可引起病理性骨折、骨質疏松、心臟疾病等，對患者的生活質量和服藥依從性均造成嚴重的影響[1,2]。阿立哌唑為非典型抗精神病藥物，其能經部分激動5-羥色胺1A(Serotonin 1A，5-HT1A)受體和多巴胺(Dopamine，DA)D2受體，拮抗5-HT2A受體發揮作用，能平衡抑制泌乳素(Prolactin，PRL)分泌，降低機體PRL水平，進而改善閉經、溢乳等癥狀[3,4]。但單一用藥難以達到理想的治療效果。中醫藥能根據患者臨床表現和病因病機，實施辨證論治，可有效改善患者臨床癥狀，且無明顯的不良反應[5]。本研究選擇88例抗精神病藥物所致脾腎兩虛型女性閉經及高泌乳素癥患者為研究對象，分析甜夢口服液聯合阿立哌唑的臨床療效及用藥安全性?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015年2月～2017年10月在沈陽市精神衛生中心接受治療的88例抗精神病藥物所致脾腎兩虛型女性閉經及高泌乳素血癥患者為研究對象。西醫符合美國精神障礙診斷與統計手冊第五版(DSM-V)[6]中關于精神分裂癥的相關診斷標準；符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中相關辨證診斷標準：形體肥胖，神疲倦怠，胸悶泛惡，腰膝痠冷，納少痰多，帶下量多，舌苔白膩，質淡，脈細滑，即可診斷為脾腎兩虛型。納入標準：(1)符合上述相關診斷標準；(2)育齡期女性；(3)病情穩定時間≥3個月；(4)使用單一抗精神病藥物治療；(5)閉經時間≥3個月；(6)既往月經規律者；(7)患者家屬簽署知情同意書；(8)PRL>60 μg /L。排除標準：(1)因先天性腎上腺皮質增生、柯興綜合征、腎上腺或卵巢腫瘤等所致的閉經疾??；(2)子宮腺肌病、子宮肌瘤等生殖器官性病變；(3)入組前3個月內使用激素類藥物者；(4)嚴重的軀體疾病者；(5)妊娠期、絕經期、哺乳期婦女；(6)過敏體質者。所有入組患者均經我院倫理委員會審核批準。將88例患者按隨機數字表法分為兩組。治療組44例，年齡20～45歲，平均(35.70±2.65)歲；病程4～26個月，平均(15.24±5.21)個月；使用藥物：利培酮31例，帕立哌酮3例，氨磺必利8例，舒必利2例。對照組44例，年齡20～44歲，平均(35.71±2.63)歲；病程3～27個月，平均(15.21±5.26)個月；使用藥物：利培酮32例，帕立哌酮2例，氨磺必利9例，舒必利1例。兩組基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者維持原有抗精神病藥物劑量、種類不變。在此基礎上，治療組給予甜夢口服液(國藥準字Z20153070)聯合阿立哌唑(國藥準字H20090315)治療。甜夢口服液1支/次，10 ml/支，1天3次；阿立哌唑口服5 mg/d。對照組患者給予阿立哌唑治療，阿立哌唑用藥方式和劑量與治療組相同。兩組患者均連續用藥8周。

1.2.2 評價指標 (1)月經、溢乳情況。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》判定治療閉經和溢乳療效：痊愈：月經經量、周期正常，月經經期恢復正常，溢乳停止；顯效：月經來潮，月經經量、周期有所改變，月經經期縮短，溢乳減少或消失；無效：溢乳時有發生且月經仍不復潮。治愈率和顯效率之和為總有效率。(2)陽性和陰性綜合征量表(PANSS)[8]：比較兩組治療前及治療后第4 、8 周末PANSS評分情況，包括7項陽性癥狀、7項陰性癥狀和16項一般精神病理量表，每項分為7個等級，0分為無癥狀，1分為癥狀很輕，2分為輕度，3分為中度，4分為偏重，5分為重度，6分為極重度，分值越高則患者病情越嚴重。(3)不良反應：記錄兩組患者治療期間嗜睡、錐體外性反應、QTc間期縮短等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者月經、溢乳情況比較 治療組月經、溢乳治愈15例(34.09%)，有效20例(45.45%)，無效9例(20.45%)，治療總有效率為79.55%；對照組月經、溢乳治愈11例(25.00%)，有效15例(34.09%)，無效18例(40.91%)，總有效率為59.09%。治療組總有效率高于對照組(χ2=4.328，P=0.038)。

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較 治療后第4、8周末，兩組患者PANSS評分均較治療前降低(P<0.05)；治療后第8周末，治療組PANSS評分低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應比較 治療組治療期間出現嗜睡2例(4.55%)，錐體外系反應1例(2.77%)，QTc間期縮短1例(2.27%)，總不良反應發生率為9.09%；對照組僅出現嗜睡1例(2.27%)。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.848,P=0.167)。

3 討論

長期使用抗精神病藥物治療會導致患者出現閉經，原因在于抗精神病藥物會拮抗下丘腦D2受體，對催乳素抑制因子造成阻滯作用，升高機體PRL水平，出現高泌乳素血癥，長期伴有高泌乳素血癥會抑制下丘腦促性腺素釋放激素，減少促性腺素，降低卵巢功能，進而導致患者出現閉經[9～11]。PRL分泌主要經結節垂體通路和結節漏斗，會受多種神經遞質調節，其中5-HT和DA發揮重要的作用，前者為泌乳素刺激因子，能使PRL分泌增加，后者為泌乳素抑制因子，對PRL的釋放可起到抑制作用[12,13]。機體可經5-HT和DA兩種神經遞質，共同調節、相互影響PRL的水平。藥源性閉經可在停藥后自行恢復，但因精神分裂癥患者為慢性疾病，需長期服用抗精神病藥物，一旦停藥會導致患者病情復發。

阿立哌唑為新一代抗精神病藥物，是5-HT2A受體的拮抗劑，對5-HTIA受體、D2受體部分激動劑具有高親和性，當DA活性增高時，其能經阻滯突觸后的D2受體而發揮抗精神病作用，當其活性降低時能激活D2受體，刺激DA釋放，能有效改善患者陰性癥狀，為DA遞質的穩定劑，其能在結節一漏斗部位逆轉抗精神病藥物產生的DA受體拮抗作用，能使PRL水平降低，進而發揮治療閉經、泌乳等作用[14]。溫娜等[15]對女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥患者采用不同劑量的阿立哌唑治療，分析各組緩解程度及療效，結果顯示，阿立哌唑治療后泌乳素水平高于安慰劑組(P<0.05)，而唐萍等[16]將150例利培酮所致高催乳素血癥的精神分裂癥患者隨機分為對照組和研究組，對照組維持原有利培酮治療不變，在此基礎上研究組聯合使用5～10 mg/d阿立哌唑治療，結果顯示，對照組治療后催乳素水平較治療前無明顯變化，研究組治療后第12周末催乳素水平降低(P<0.05)；兩組臨床總體印象量表(CGIS)評分、PANSS評分、不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，說明阿立哌唑能有效改善抗精神病藥物所致高催乳素血癥，其不良反應較小，安全可靠。

本研究結果顯示，治療組月經、溢乳治療有效率優于對照組，治療后第8周末PANSS評分略低于對照組，且治療期間兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明聯合甜夢口服液治療效果優于單一阿立哌唑用藥。中醫認為閉經主要病位在胞宮、沖任，過食生冷，外感寒邪，或憂思抑郁，或久病體虛，傷于血分為主要致病因素。沖任失調為主要病機，造成血海無法按時滿溢，進而出現閉經。治宜活血行滯，溫經養血，屬瘀屬滯者治宜活血行滯，屬虛屬寒者治宜溫經養血，虛實相間者治宜分主次而兼治之。甜夢口服液中以黃芪、黃精為君藥，可起到補益脾氣之效。黃精性味甘平，能發揮滋養心陰、補益心氣、潤肺健脾益腎的作用，與黃芪配伍能益氣生血；刺五加具有填精益髓、補益中氣、補虛扶弱等作用，并能提高精神注意力；法半夏、陳皮能發揮燥濕化痰之效；蠶蛾、桑椹具有滋養肝腎的作用，腎髓充足則旺肝血。澤瀉、茯苓可發揮健脾益氣之效；熟地黃能滋陰補腎；當歸具有補血活血調經的作用；淫羊藿能溫腎壯陽；山藥、山楂、砂仁具有益氣健脾之效，能促進胃腸功能恢復；枸杞具有明目補血養精、補肝腎的作用[17]。甜夢口服液對中樞神經系統存在催眠鎮靜的作用，能有效改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能，使其對環境的適應能力增加[18]?，F代藥理學研究顯示，黨參、枸杞、刺五加、黃芪、馬錢子等藥物能促進腦細胞代謝，增加其遞質合成；能增加肌肉、腦的血流量，增加氧、葡萄糖的供給；對肌肉蛋白質合成能起到促進作用，能增加患者體力；此外，還可將組織的代謝產物及時運走，發揮抗疲勞的作用[19]。黨參可調節中樞神經，使因東莨菪堿所致的記憶障礙得以改善。刺五加能使大腦皮層的興奮抑制過程得以改善，雙向調節中樞神經功能，不會擾亂患者的正常睡眠。此外，甜夢口服液能作用于垂體和下丘腦，影響胸腺軸、甲狀腺軸、性腺軸等，調節GABA、5-HT、CAVP/CGVP以及DA，調節內分泌和中樞神經功能，能使機體免疫功能增加，進而發揮抗焦慮、抗抑郁、抗恐懼、抗精神等作用，改善患者不良情緒[20]。本研究因研究時間和精力有限，結果仍存在一定的不足之處，如納入樣本量較少，觀察時間較短，未分析兩組PRL水平改善情況等，后期仍需進一步研究。

綜上所述，對抗精神病藥物所致脾腎兩虛型女性閉經及高泌乳素血癥患者采用甜夢口服液、阿立哌唑聯合治療效果顯著，能有效改善月經不調、溢乳情況以及精神分裂癥的臨床癥狀，無明顯不良反應，有較高的安全性。