γ-氨基丁酸與痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系

侯 娜，冷錦紅

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

正常人患糖尿病的概率日益增加，預(yù)計(jì)2030年全球糖尿病病人約占總?cè)丝?36.6億)的9.9%[1]，其中約1/3的糖尿病患者會(huì)發(fā)生痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)[2]。PDPN患者神經(jīng)痛的癥狀主要表現(xiàn)為自發(fā)性和超敏化[3]，大大降低了患者的生活質(zhì)量。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)作為天然的非蛋白質(zhì)氨基酸，在生物體內(nèi)廣泛分布，它由谷氨酸脫羧酶(Glutamate decarboxylase，GAD)催化生成。GABA有三種受體，分別為A型、B型以及C型，其中A型和C型為離子型，B型為代謝型。GABA作為神經(jīng)元間隙中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠影響血糖，痛覺傳遞以及神經(jīng)發(fā)育。當(dāng)其功能下降時(shí)，會(huì)引起高血糖、痛覺超敏以及神經(jīng)病變，從而參與痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制 。

1 GABA功能下降在PDPN的血糖調(diào)節(jié)中的作用

GABA的合成與谷氨酸脫羧酶(GAD)催化有關(guān)。它主要存在于大腦神經(jīng)元突觸間隙中，此外胰島β細(xì)胞也有少量分泌。GABA受細(xì)胞膜上的非等位基因型GAD65 和GAD67的調(diào)控。GAD65和GAD67主要存在于高爾基體膜上和細(xì)胞外的囊泡中，而在缺乏GAD65時(shí)GAD67主要存在于胰島β細(xì)胞的胞質(zhì)中。GABA在神經(jīng)元和胰島β細(xì)胞中的合成過程是不一樣的，神經(jīng)元中 GAD67同源二聚體能夠在胞漿內(nèi)、高爾基體和水泡膜中合成 GABA，在胰島β細(xì)胞中 GAD65不能誘導(dǎo) GAD67釋放，所以胰島β細(xì)胞中只有 GAD65同源二聚體和 GAD65異二聚體進(jìn)入胰島β細(xì)胞， 促進(jìn)新合成 GABA的快速積累，達(dá)到分泌以及微調(diào)胰島中的 GABA信號(hào)分子的功能[4]。在胰島中產(chǎn)生的GABA促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，從而使胰島素分泌增多[5]。成熟的胰腺存在三種主要的細(xì)胞亞型，即腺泡、導(dǎo)管和內(nèi)分泌細(xì)胞。這些細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞聚集體稱為成胰島，胰島有五種細(xì)胞亞型α、β、δ、ε以及胰多肽細(xì)胞，分別分泌胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素抑制素、胃饑餓素和胰多肽。 而GABA通過下調(diào)細(xì)胞中α表達(dá)，將α細(xì)胞轉(zhuǎn)化成β細(xì)胞，從而增加體內(nèi)胰島素的分泌[6]。胰島β細(xì)胞表達(dá)GAD，產(chǎn)生GABA。而GABA能夠抑制胰腺內(nèi)的α細(xì)胞分泌胰高血糖素[7]。1型糖尿病是胰島β細(xì)胞因免疫損傷而發(fā)生。當(dāng)胰島細(xì)胞數(shù)量減少時(shí)，GABA生成減少，α細(xì)胞釋放胰高血糖素?cái)?shù)量增多，進(jìn)而升高了體內(nèi)血糖。

脂肪細(xì)胞、β細(xì)胞功能紊亂以及和巨噬細(xì)胞有關(guān)的慢性炎癥在與肥胖有關(guān)的胰島素抵抗和2型糖尿病(受Treg的負(fù)性調(diào)節(jié))中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá)的GABA受體與GABA結(jié)合后，通過抑制與肥胖有關(guān)的炎癥反應(yīng)(即降低巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織的頻率)以及對(duì)Treg的正向調(diào)節(jié)(即增加CD4+Foxp3+Tregs表達(dá)的頻率)，降低高脂膳食大鼠空腹血糖，改善葡萄糖糖耐量和胰島素抵抗[8]。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)GABA通過提高懷孕大鼠后代血清瘦素、脂聯(lián)素以及IL-6水平，而改善其胰島素抵抗[9]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)能夠調(diào)節(jié)人體對(duì)外界壓力的生理反應(yīng)。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRH神經(jīng)元存在于下丘腦室旁核內(nèi)，HPA軸受CRH神經(jīng)元調(diào)節(jié)。CRH神經(jīng)元激發(fā)CRH釋放，CRH激發(fā)垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素ATCH，進(jìn)而引發(fā)人體腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌。CRH神經(jīng)元活性受δ亞型GABAA受體的調(diào)節(jié)，四氫脫氧皮質(zhì)酮通過與δ亞型GABAA受體作用抑制CRH神經(jīng)元的活性，從而抑制HPA軸的活性[10]。故GABA受體活性低下時(shí)，可能會(huì)引起HPA軸功能亢進(jìn)。HPA軸功能亢進(jìn)釋放大量糖皮質(zhì)激素，造成1型DM中胰島β細(xì)胞功能受損和2型DM中胰島素敏感性降低[11-12]，從而加重PDPN的病情進(jìn)展。

因此γ-氨基丁酸及其A型受體通過增生胰島β細(xì)胞和改善胰島素抵抗，降低血糖。當(dāng)GABA功能下降時(shí)，人體內(nèi)血糖升高，加重PDPN發(fā)病。

2 GABA功能下降在PDPN的痛覺機(jī)制中的作用

外周傷害性感受器接受傷害信號(hào)，通過有髓鞘的Aδ和無髓鞘的C類傳入纖維送達(dá)脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ層，釋放谷氨酸、 P物質(zhì)，激活背角投射神經(jīng)元，傳損傷信號(hào)至腦干、丘腦等上位腦區(qū)的核團(tuán)，然后經(jīng)過一定處理后，送至大腦皮質(zhì)而引起痛覺。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，脊髓內(nèi)部的GABA在背角淺層調(diào)節(jié)痛覺信息[13]。

神經(jīng)痛主要是由外周神經(jīng)受損引起[14]。脊髓痛覺信號(hào)傳遞通路將外周神經(jīng)受損產(chǎn)生的傷害信號(hào)傳到更高級(jí)的中樞。GABA在其中起到關(guān)鍵作用，一方面GABA可以修復(fù)神經(jīng)損傷而減輕疼痛；另一方面GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與其受體結(jié)合抑制痛覺信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮抗痛敏化的作用。背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和背角上(DH)的痛覺感受神經(jīng)元，在糖尿病的病理?xiàng)l件下會(huì)變得更加敏感，造成PDPN逐漸發(fā)展。 在1型和2型的動(dòng)物模型中提高痛覺受器的興奮性是DRG和DH上離子通道異常，其中包括脊髓GABA抑制功能下降[15]。

GABAA受體在將外周痛覺信號(hào)傳入高級(jí)中樞的脊髓痛覺信息傳遞中有著重要作用。首先，GABAA受體跟疼痛傳輸有關(guān)，原因在于它是配體門控氯離子通道受體[16-17]。 鈣激活氯離子通道在大鼠背根神經(jīng)節(jié)GABA誘導(dǎo)的內(nèi)向電流中發(fā)揮著重要的作用，而背根神經(jīng)節(jié)又連接著外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。所以GABAA受體能有效減輕神經(jīng)痛癥狀與鈣激活氯離子通道有關(guān)。激發(fā)高閾值初級(jí)傳入神經(jīng)纖維例如Aδ纖維和C纖維，能夠觸發(fā)傷害性疼痛。而選擇性地激發(fā)低域值初級(jí)神經(jīng)纖維例如Aβ纖維通常情況下不引起疼痛。但在炎癥條件下，激活低域值機(jī)械性感受器誘發(fā)的 Aβ纖維脈沖會(huì)導(dǎo)致機(jī)械性痛覺超敏。GABAA受體能夠調(diào)控炎癥，從而抑制炎癥引起神經(jīng)損傷而致的疼痛[19]。此外初級(jí)神經(jīng)元GABAB受體的丟失也會(huì)引起痛覺超敏[20]。細(xì)胞外信號(hào)激酶1/2(ERK1/2)的激活意味著脊髓中樞敏感化的形成。加巴噴丁作為GABA的衍生物通過降低ERK1/2磷酸化水平，抑制痛覺超敏[21]。GABA及GABAA型、B型受體參與了神經(jīng)痛覺超敏的調(diào)控，當(dāng)對(duì)神經(jīng)節(jié)使用GABA激動(dòng)劑，大鼠疼痛都會(huì)相應(yīng)減弱[19，22]。

3 GABA功能下降在PDPN的神經(jīng)病變中的作用

GABA通過與鈣離子之間的相互作用，參與一系列廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)的生理性功能。鈣離子和GABA機(jī)制在細(xì)胞和系統(tǒng)層面使神經(jīng)元活動(dòng)保持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)Ca2+/GABA控制下降會(huì)啟動(dòng)若干級(jí)聯(lián)過程導(dǎo)致保護(hù)屏障減弱(尤其是血腦屏障)，同時(shí)導(dǎo)致胞內(nèi)鈣化和路易氏小體出現(xiàn)。在細(xì)胞和組織層面上，突觸傳遞機(jī)制和新陳代謝之間的聯(lián)系，通過Ca2+/GABA抑制共同作用，引起神經(jīng)元失衡以及自動(dòng)破壞。 胞內(nèi)鈣含量異常啟動(dòng)的GABA功能下降病因?qū)W，適合于人類所有的神經(jīng)變性過程[23]。說明GABA功能下降及其含量減少參與神經(jīng)病變的過程。α-SNCA(α-突觸核蛋白)在突觸前終端，維持對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环磻?yīng)的突觸小泡的供應(yīng)和釋放中發(fā)揮了重要的作用。 胞內(nèi)鈣離子含量對(duì)于細(xì)胞代謝和活性有賴于α-SNCA作用[24-25]。然而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度過高時(shí)，會(huì)過多地結(jié)合SNCA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退變[26]。GABA受體的δ亞型分布在 T細(xì)胞上，這種淋巴細(xì)胞上的GABA受體對(duì)GABA有很高的親和力，GABA與淋巴細(xì)胞上的GABA受體結(jié)合，抑制 T細(xì)胞功能以及T細(xì)胞周期，抑制神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)而減輕神經(jīng)損傷[27]。在大腦早期發(fā)育中，激發(fā)GABAA受體活性，有利于突觸的發(fā)展和神經(jīng)元生長(zhǎng)；而抑制GABAA受體活性，則會(huì)造成神經(jīng)元死亡[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，GABAB受體通過直接影響神經(jīng)軸索和間接影響神經(jīng)膜細(xì)胞隔間，以促進(jìn)神經(jīng)再生，減輕神經(jīng)病變引起的疼痛[29]。

4 總 結(jié)

脊髓抑制功能障礙和周邊小纖維病變可能會(huì)引起PDPN的發(fā)病，而GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)參與脊髓的抑制功能[30]。1型糖尿病是胰島炎和胰島β細(xì)胞減少引起的自身免疫性疾病。目前為止，幾乎沒有任何治療可以同時(shí)針對(duì)這兩個(gè)問題，但有研究發(fā)現(xiàn)GABA可以通過免疫調(diào)節(jié)以及促進(jìn)胰島β細(xì)胞生成，解決這兩方面的問題而降低血糖[31]。此外，神經(jīng)炎癥可以引起神經(jīng)痛也可以引起神經(jīng)損傷。 所以免疫調(diào)節(jié)在PDPN中的發(fā)病中起到至關(guān)作用。脾臟是機(jī)體最大的外周淋巴組織，具有造血和過濾血液的作用，同時(shí)也是淋巴細(xì)胞接受抗原刺激，產(chǎn)生免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)分子的重要器官。所以脾臟臟器指數(shù)下降會(huì)直接導(dǎo)致免疫功能異常。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)GABA能夠治療慢性胰腺炎，以及能夠改善脾臟整體的抗氧化水平[32-33]。GABA能夠提高小雞血漿中的IL-2、IgA、IgG和IgM水平，以及B和T淋巴細(xì)胞亞群水平而實(shí)現(xiàn)免疫保護(hù)的作用[34]。

綜上所述，γ氨基丁酸功能下降參與痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制的探討可能為PDPN的治療提供新靶點(diǎn)。