痰濕瘀熱與胰島素抵抗及動脈硬化關系探討

韓中千，李文東，遲秀娥，馬凌云

(河北省滄州中西醫結合醫院，河北 滄州 061001)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以高血糖為表現的代謝性疾病。目前公認是胰島素分泌不足或作用缺陷導致，常合并血壓、血脂及蛋白質代謝紊亂。糖尿病合并大血管病變是糖尿病的慢性并發癥，也是糖尿病致殘、致死的最主要原因。糖尿病患病率逐年提高，給人們的健康帶來嚴重威脅，造成沉重的經濟及社會負擔。2013年新華社公布：我國成年人2型糖尿病發病率為11.6%。糖尿病患者并發癥患病率研究顯示[1]，大血管病變達38.3%。2型糖尿病的發病主要歸因于胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)和功能異常的胰島β細胞。胰島素抵抗指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體需要超量的胰島素才能在胰靶器官上產生生理效應，胰島素抵抗的標志是高胰島素血癥。胰島素抵抗的改善在2型糖尿病的治療方面就顯得更加重要。大血管病變是糖尿病的主要慢性并發癥，也是糖尿病患者主要致死因素之一。而動脈粥樣硬化(AS)的形成和發展過程，導致糖尿病大血管病變發生，而高血糖作為其獨立的危險因素，也會加速動脈硬化的進程。動脈粥樣硬化是糖尿病大血管病變早期表現，而動脈硬化早期表現為內皮細胞受損和內皮依賴性血管舒張功能障礙。內皮細胞損傷歸因于纖溶系統異常、血小板功能障礙，以及高血糖、高胰島素血癥。本文主要從胰島素抵抗、內皮細胞損傷、纖溶系統紊亂方面展開探討，結合中醫癥狀體征及臨床表現探討痰濕瘀熱與胰島素抵抗及血管內皮損傷的關系。

1 糖尿病與胰島素抵抗

糖尿病胰島素抵抗發病機制探討 胰島素抵抗是靶細胞攝取和利用葡萄糖的生物效應異常,需要超常量的胰島素[2]。IR常伴高胰島素血癥,但二者的含義并非完全等同,血胰島素水平除受IR影響外,胰島素代謝清除率和β細胞分泌功能均可影響胰島素水平。胰島素原在胰蛋白酶和羧肽酶作用下分解成C肽和胰島素。任何環節包括受體前、受體和受體后的異常均可導致IR。

2 動脈硬化發病因素

2.1血管內皮細胞與動脈硬化關系 血管內皮細胞是一層單核細胞，分布于介于血流和血管壁組織之間，分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物質發揮調節血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細胞增殖及血管壁炎癥反應。血管內皮細胞破壞，單核細胞和低密度脂蛋白膽固醇等成分進入內皮下，促進動脈粥樣硬化發生[3]。因內皮細胞損傷，暴露了內膜下組織，血小板黏附、聚集于內膜，形成血栓。同時血小板分泌多種生長因子進入動脈壁，促進平滑肌細胞增生，進而發生動脈硬化。另一方面，LDL和ox-LDL刺激內皮細胞產生一系列依賴核因子-κB的趨化因子和黏附因子[4]最終形成單核細胞源性泡沫細胞。1997年，Sawamura等[4]首次在牛主動脈內皮細胞上發現凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(LOX-1 )，能夠誘導內皮細胞紊亂，誘發血管平滑肌細胞增殖、遷移，使內皮使內皮變厚[5-7]，最后導致動脈硬化發生。LOX-1能夠通過ox-LDL誘導血管平滑肌細胞凋亡，并且增加炎癥趨化因子、黏附分子在上皮細胞的表達量[8]。LOX-1最終通過ox-LDL介導，而導致平滑肌細胞、單核細胞和巨噬細胞泡沫化[9]，進而形成動脈硬化。

2.2內皮素-1(ET-1)與動脈粥樣硬化關系 ET-1是一種環形多肽類物質，由多個氨基酸分子組成，具有生物活性，ET-1主要是內皮細胞和血管平滑細胞生成，其半衰期為4～7 min[10]。主要分布于心肌細胞及血管平滑肌細胞，通過2種G-蛋白偶聯受體(ETAR和ETBR)發揮作用。通過激活磷脂酶C、三磷酸肌醇及二酰甘油等一系列通路，導致血管收縮。有學者研究發現，ET-1可強烈收縮血管，促進血管平滑肌細胞分裂及增生[11]。因而認為ET-1也參與了動脈粥樣硬化的發和發展過程[12]。由此可見，ET-1有很強大的促血管平滑肌細胞增殖作用。 ET-1、脂質過氧化物、血小板功能紊亂，最終導致AS發病。

2.3一氧化氮(NO)與動脈粥樣硬化的關系 具有重要的生理和藥理作用的NO是細胞間信息傳遞和功能調節的信號載體。在血管收縮功能中，NO起著信使的作用，血管平滑肌細胞接到NO指令后，舒張血管，使血管擴張，改善血流，預防動脈硬化發生。人體內NO通過L-精氨酸-NO(L-Arg-NO)途徑生成，主要受NOS的活性和數量調節。NOS分細胞源性(eNOS)、誘導型(iNOS)和神經元型(nNOS)[13]。eNOS的活性與數量與NO相關。NO具有以下功能：血管舒張、促進內皮細胞生長、抑制血小板聚集、減少白細胞黏附、抑制平滑肌細胞增殖[14]。而高血糖能夠對抗NO對血管的保護作用，高血糖通過線粒體呼吸鏈傳遞產生過量的反應性氧化產物(eactive oxygen species,ROS)，誘發氧化應激，在糖尿病血管病變中發揮重要的作用[15-16]。高血糖導致血管內皮ROS生成增多，eNOS表達下調、NO的生物利用度降低，引起內皮功能異常[17-18]。大量文獻報道，高血壓、高血脂、高血糖、氧化應激等導致非對稱性二甲基精氨(ADMA)含量增高，進而導致NOS活性的抑制和NO生成減少[19]。體內ADMA競爭結合eNOS的位點[20-21]。體內ADMA增多，NO合成減會少，血管舒張功能紊亂，動脈硬化發生機制啟動。

2.4纖溶系統與動脈粥樣硬化關系 纖溶系統是體內重要的抗凝血系統，是機體一種保護性的生理反應。纖溶系統包括：纖維蛋白溶解酶、纖溶酶的激活物、纖溶酶的抑制物。纖維蛋白溶解分為纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解兩個過程。t-PA、PAI是兩種重要的纖溶抑制物。凝血系統激活后,纖溶系統被調動,由t-PA激活纖維蛋白溶酶原，使纖維蛋白降解,啟動溶栓機制。t-PA受到PAI的調控。PAI活性或水平升高，血栓形成概率增高,反之，出血概率增高。目前發現的人PAI主要有四種，包括PAI-1,PAI-2,PAI-3及蛋白酶聯結素,而PAI-1的活性占99%,起主要作用。流行病學研究發現，PAI-1水平和活性與胰島素抵抗呈正相關，PAI-1可能是其組成部分[22]。因此，PAI-1、t-PA、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血壓、高血脂癥等因素均關系到動脈粥樣的發生和進展。

3 痰濕瘀熱與胰島素抵抗及動脈硬化關系

3.1痰濕瘀熱與胰島素抵抗 糖尿病屬于中醫學“消渴病”范疇。最早見于《素問·奇病論》，《內經》還有“消癉、肺消、膈消、消中”等名稱的記載，認為五臟虛弱，過食肥甘，情志失調是引起消渴的原因，而內熱是其主要病機。中醫學認為，脾為生痰之源，肺為儲痰之器。脾主運化，運化失司，水津不布，聚而為濕，煉而為痰，日久化熱，進而發為消渴。痰濕既是生理所生，也是致病誘因。糖尿病中發病過程存在許多因素，飲食不節，過食肥甘，情志失調，冒雨涉濕等直接或間接都可導致痰濕的發生。飲食自倍，腸胃乃傷。消渴患者多嗜食甘美味肥厚之品,喜歡辛辣刺激之物，飲食無定時，無定量，損傷脾胃，受納不足，運化失司，水濕運化不利，聚而成痰濕，痰濕中阻。日久化熱，形成濕熱困脾胃。現代人生活壓力大，或憂思傷脾，或暴怒傷肝，導致脾虛濕盛或肝氣郁結，疏泄失常，化生痰濕。或木克脾土，脾胃失健，痰濕自生。《素問·奇病論》曰:“此肥美之所發也,此人必數食肥美而多甘也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”《金匱要略》曰:“濕家,其人但頭汗出……渴欲得飲而不能飲,則口燥煩也”“夫水病人,目下有臥蠶……其人消渴”。《景岳全書·雜證漠三焦十渴》曰:“消渴病……皆膏粱肥甘之變,酒色勞傷之過,皆富貴人病之而貧賤人少有也”。從歷代中醫古籍上我們不難發現，痰濕是導致消渴發病的重要因素。胰島素抵抗患者多見于肥胖及過食肥甘厚味者，而且多數有糖尿病、高脂血癥、高血壓等家族遺傳背景。而這些人多符合中醫學痰濕體質[23]。現代有關痰的研究證實：胰島素抵抗病理機制，符合方永奇等[24]關于痰證“是一個復雜的病理生理過程,涉及多器官、多系統,并非單純的某種物質。各種致病因素,首先引起神經內分泌異常,自主神經功能紊亂,體液代謝及物質代謝障礙,從而導致代謝產物堆積,內環境紊亂,表現為痰證的一系列臨床癥狀。”的假說。痰濕體質的患者多表現頭身困重、身體肥胖、高血壓、高血糖、高血液黏滯，這些表現也多見于胰島素抵抗之人。

3.2痰濕瘀熱與糖尿病大血管病變的關系 消渴日久，耗傷陰液，脈絡不充，發為痹證。糖尿病大血管病變和消渴病痹癥范疇均是消渴病變證。從西醫學角度講，糖尿病大血管病變是由于糖尿病導致血管內皮功能障礙、纖溶機制異常，炎癥因子啟動等因素，導致血管動脈硬化，板塊形成，更有甚者，血管狹窄閉塞。糖尿病大血管病變是糖尿病血糖控制不佳，糖尿病諸多并發癥表現之一。現代學者認為炎癥誘導動脈粥樣硬化發生[25-27]，炎癥導致動脈粥樣硬化，也導致2型糖尿病[28]。也有學者認為體內ADMA增多，NO合成減會少，血管舒張功能紊亂，動脈硬化發生機制啟動。還有學者認為PAI-1、t-PA、高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血壓、高血脂癥等因素均關系到動脈粥樣的發生和進展。從中醫角度講，消渴病發生主要有以下幾方面因素：先天稟賦不足、后天飲食失節、情志內傷、勞欲過度。《靈樞·五變》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，素體先天不足，多為陰虛體質，陰虛生內熱，耗傷津液，津液不足，發為消渴，消渴日久，耗氣傷陰，氣虛推動無力，瘀血阻滯，脈絡不通，發為痹證，即現代醫學糖尿病大血管病變。后天飲食不節，嗜食醇酒肥甘，辛辣香燥，損傷脾胃，積熱內蘊，化燥傷陰，可見消谷善饑，煩渴多飲，最終導致消渴病發生。《素問·奇病論》曰：“此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”消渴日久,燥熱耗氣。氣虛則運行無力,水液蒸騰氣化不利，聚而痰濕。陰虛燥熱,耗傷津液，津虧血少，血行滯澀，阻于脈絡,血脈阻塞，形成痹癥，可見糖尿病大血管病變。情志不調，情志內傷，肝氣郁結，郁久化火，灼傷肺胃陰液，陰液虧虛，發為消渴。肝氣郁結，氣滯不通，血脈瘀阻，發為痹證。有學者認為氣滯也是一種低度炎癥。濕性黏膩，經久不愈，痰飲也導致炎癥長期不愈，持續存在的發病條件[29]。勞欲過度，腎精虧虛，虛火內耗，肺腎津上，發為消渴。《外臺秘要·消渴消中》說：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴。”林蘭[30]認為糖尿病血管病變與血瘀證有關，治宜活血。總之痰、濕、瘀、熱可分而為病，又可合而為病，均可導致糖尿病及糖尿病大血管病變發生。

4 清熱祛濁膠囊研究進展

4.1清熱袪濁膠囊整方分析 清熱祛濁膠囊(冀藥制字 Z20070040)是河北省滄州中西醫結合醫院研發院內制劑，為治療糖尿病的中成藥。方藥組成：桑白皮、黃連、山藥、川牛膝、知母、枳實、澤瀉、茯苓、大黃、紅花。方解分析：桑白皮歸肺、脾經，瀉肺熱、平喘；黃連入心瀉火; 知母滋陰清熱，去相火。三藥合用共為君藥可瀉虛實之火。枳實消導化積，助脾胃運行；澤瀉化痰祛濕；茯苓健脾祛濕安神；山藥健脾益氣，補脾肺腎之氣，四藥聯用為臣，可健脾滲濕，化痰消積。大黃泄下逐瘀；紅花活血化瘀；川牛膝補益肝腎，導熱下泄，三藥聯用共為佐使藥。全方功效：清熱利濕、滌痰祛瘀。

4.2清熱袪濁膠囊組方單藥研究 桑白皮具有促進外周組織，特別是肝臟對葡萄糖代謝，促進肝糖原合成，提高肝細胞對胰島素的敏感性作用[31]。黃連中小檗堿能夠降糖、調脂[32];知母主要有抗菌、解熱、降血糖、抗腫瘤等作用[33-34];澤瀉有抗血小板、抗血栓、增強纖溶酶活性等作用,因而能降低血脂、抑制內皮細胞損傷、抗血栓、改善纖溶系統活性等多方面抑制或減輕動脈粥樣硬化的發展[35];茯苓利尿、安神、降糖、護肝[36];大黃保護血管舒張功能，抗動脈硬化作用[37];紅花具有輕度興奮心臟、降低冠脈阻力、增加冠脈流量和心肌營養性的作用[38];川牛膝具有調節血液黏稠度、改善微循環、增強免疫能力等廣泛的藥理作用[39];山藥具有降血糖、降血脂、抗氧化、促進腎臟再生修復等藥理作用[40]。李文東等[41]報道了自擬清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病代謝綜合征62例，認為清熱祛濁膠囊從痰、濕、瘀、熱等方面改善胰島素抵抗[42]。張忠勇等[43]臨床觀察表明，清熱祛濁膠囊能有效緩解T2DM合并非酒精性脂肪患者臨床癥狀，降低BMI及HOMA-IR，調節患者的糖脂代謝，改善胰島素抵抗。經肝功能、肝臟影像學等檢查證實，效果肯定。鄭夏杰等[44]認為在代謝綜合征(MS)的發展變化過程中，痰瘀阻滯貫穿始終。化痰與活血互助互用，因此在MS的防治中應重視同時從痰從瘀論治，活血與化痰并舉。有學者運用聚類分析的統計學方法，綜合文獻發現，痰熱互結是代謝綜合征的一個主要證型[45]。古劍[46]通過臨床觀察得出，清熱利濕聯合現代治療手段治療代謝綜合征效果顯著。清熱祛濁膠囊正是從痰、濕、瘀、熱辯證入手，探求改善胰島素抵抗，保護血管內皮功能。

4.3清熱袪濁膠囊研究結果分析與前景 既往實驗及臨床研究均提示，清熱祛濁膠囊可改善胰島素抵抗，治療糖尿病大血管病作用明確，清熱祛濁膠囊聯合二甲雙胍改善胰島素抵抗方面優于單用二甲雙胍。清熱祛濁膠囊從痰、濕、瘀、熱等方面著手，改善糖尿病大血管病變。為祛濁膠囊治療糖尿病及糖尿病周圍血管病提供動物模型基礎理論支持。清熱祛濁膠囊單藥分析有降糖、調脂、活血等多方面治療作用，成方藥理還需進一步探討、研究。