NMDA受體在神經病理性疼痛中作用的研究進展

阿英嘎 張析哲 周琪 梁曉東 宋建楠 孫義

【摘要】作為一種常見的慢性疼痛性疾病，神經病理性疼痛有著復雜的發病機制并且治療難度大。近年來，有研究顯示，除了神經元機制是該病的主要發病因外，膠質-免疫機制也是該病發生的主要誘因。其中，在兩種機制中起到調節突觸間信號傳播、神經元變性加速作用的是NMDA受體，其參與機制仍在持續研究中。文本將具體對NMDA受體在神經病理性疼痛中產生的作用做如下綜述。

【關鍵詞】NMDA受體;神經病理性疼痛;發病機制;作用

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.36..02

因軀體感覺系統疾病或者損傷造成的慢性疼痛就是神經病理性疼痛（neuropathic pain，NeP），有著較高的發病率，其中脊髓損傷患者發病率最高，可以達到70%。作為疼痛傳導調節受體，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR），可以將神經元對于疼痛刺激敏感度提高，通過將自身受體活性改變的方式，還能將周圍神經免疫細胞激活，通過將大量炎性因子釋放出來，在這種作用及改變下，會將重要的Nep機制產生，即痛覺過敏。下面將具體對神經病理性疼痛中NMDAR受體作用分析。

1 神經病理性疼痛機制

神經元受炎癥刺激會出現持續性遺傳放電現象或者自發放電現象，周敏化由此產生;一方面，周圍炎癥因子作用下會產生該效應，神經元自身離子通道改變是主要原因，比如，外周神經元損傷后，背根神經節的鈉離子通道電流強度會增高，而鈣離子與鉀離子電流強度卻會降低甚至消失，這些變化都會降低神經元膜電位，提升細胞興奮度，并會向脊髓背角傳導，將突觸傳遞反應增加，使得一系列的痛覺敏化反應增強。另一方面，受炎癥因子刺激，激活了P2X3受體、NMDA受體磷酸化，引起一系列的病理反應在受體活性與表達上，神經元本身會出現變性與壞死現象，這些都作為病理基礎促使外周與中樞痛敏形成[1]。

近年來，膠質-免疫機制在Nep中的作用日益引發關注，有學者認為[2]，神經受損后，會釋放出P物質、興奮性氨基酸使得初級傳入神經纖維，釋放NO、PGs、腫瘤壞死因子α使次級傳入神經纖維。膠質細胞被激活以后，一方面可以將有神經保護作用的膠質細胞源性神經營養因子減少，另一方面還會持續對炎性因子、NO、ATP釋放。這些受到傷害的細胞因子，會進一步釋放出更多傷害性因子，從而將神經損傷作用放大，還會將周圍巨噬細胞等免疫細胞神經免疫激活，成為疼痛增強的一個重要誘因。

2 NMDA受體

作為一種非常重要的中樞神經系統興奮性神經遞質受體，NMDA受體是一種谷氨酸離子型的受體，可以對突觸傳導、突觸可塑性與神經細胞變形調節，并增強長時程。包含3個亞基編碼基因對于NMDA受體來說，分別為NR1、NR2、NR3。其中，功能性NMDA受體必不可少的就是NRI8種不同剪切受體;NR2具備的基因編碼亞型有4種，且都是不同的;NR3由兩個亞型組成，分別為NR3A、3B。當神經纖維發生病理變化時，比如缺血缺氧與神經損傷，會出現相反作用對于過度活化的NMDA來說。總體來說，需要遵循一個鐘型曲線對于NMDA受體神經元對興奮性谷氨酸遞質反應來說，無論是輕微還是高強度的激活受體，都是不健康的。

3 NMDA受體與神經病理性疼痛

一般情況下，敏化外周神經在病理狀態下形成的沖動傳播發條擰緊現象，會在脊髓背角神經突觸處將大量興奮谷氨酸遞質釋放出來，通過C纖維與A6纖維，在引起Na+內流通過突觸后細胞的AMPA受體，這樣會促使細胞膜局部去極化的發生，將Mg2+對NMDA內流受體通道的阻滯作用解除，出現鈣超載的情況，當Ca2+大量進入神經元以后。會將細胞內鈣敏感性信號級聯觸發，當Ca2+出現了內流以后，包括酪氨酸酶Src與酪蛋白激酶2、PKA[3]。這些酶蛋白在NMDA受體不同亞基的不同磷酸化位點發揮作用，從而出現磷酸化使得不同氨基酸位點的NMDA。在出現磷酸化以后，可增強受體對Ca2+的通透性，對Mg2+的親和力減弱，促使NRI亞基突觸發生聚集現象。最后，激活神經型的一氧化氮合酶系統會產生氧化應激，在NMDA受體過度激活以后，會發生功能紊亂使線粒體，增強其去極化作用。

作為一種非競爭性的NMDA受體拮抗劑，有效劑量的氯胺酮可以抑制NMDA受體活性，對電針刺激不反應的Nep模型進行逆轉，并聯合脊髓電針對疼痛治療，可以進一步將療效增強。最新研究也顯示[4]，將低于1 mg/kg的氯胺酮應用在缺血性疼痛與癌痛治療中，容易取得較為明顯的療效，可以減少阿片類鎮痛藥物的用藥，從而將不良反應減少，達到減輕患者痛苦。其他非選擇性NMDA受體拮抗劑，包括美金剛、去甲右美沙芬等燈光，這些對于NeP患者也可以發揮顯著的鎮痛效果。

4 NRI與神經病理性疼痛

作為NMDA受體不可缺少的組成部分NRI亞基免疫反應性磷酸化被認為是激活NMDA受體中的重要標志。有研究人員開展相關實驗[5-6]，脊髓Sigma-1受體對PKA這種磷酸化作用介導被證實，當前有很多實驗通過各種制劑對NPI的磷酸化進行抑制，在治療NeP方面均取得較為滿意的療效[7-8]。這些研究均體現NPI亞基磷酸化與增強突觸方能及中樞致敏發展存在密切關聯。還有可以作用于NMDA受體的是膠質-免疫機制中激活后的星行膠質細胞所釋放出的因子，此外，釋放出的一種D-絲氨酸介質，可以增強NMDA受體對鈣離子的通透性，促使受體發生活化[9-10]。總之，膠紙細胞的其中一個重要作用點就是NMDA受體，通過活化受體可以將疼痛產生并放大。

但是也有研究人員顯示，皮下注射0.25 mg/kg的蜂毒，對白鼠CCI術后引起的痛覺過敏進行治療，發現單次注射蜂毒，脊髓NRI磷酸化抑制現象發生，但是僅能對白鼠的熱痛敏進行抑制，機械性痛敏則沒有任何作用[11]。還有研究顯示[12]，敲除白鼠脊髓背角NRI基因，對疼痛模型制作，制作形成以后的24 h內并沒有發現任何異常現象，但是48 h后卻出現了機械性痛敏，證實有其他因素參與在痛敏形成中。

5 NR2與神經病理性疼痛

作為NMDA受體的調節亞基，NR2在眾多的研究下證實了通過對NMDA受體調節在Nep的發生、發展中發揮顯著作用。兩只存在先天NR2D缺陷與NR2A缺陷的白鼠，在其后肢背側將弗氏佐劑注入，并將疼痛模型制作出來，可以充分觀察到白鼠的脊髓背角突觸后，磷酸化現象出現在神經元NMDA受體NR2B亞基中，即1472位的酪氨酸磷酸化;而采用受體NR2B亞基選擇性的阻滯劑CP-101、606可以充分將Tyrl472-nr2b的磷酸化減少，并提高白鼠痛閾值。而應用NR2B亞基選擇性拮抗劑，也可以獲得較為顯著的鎮痛效果，并且抑制中樞痛的效果明顯，比如Ro25-6981、艾芬地爾等。與此同時，可以研制疫苗，通過利用轉基因技術對NR2B的基因表達抑制，在NeP白鼠SNI模型中也有廣泛應用。眾多的實驗均顯示了，白鼠預先用疫苗處理后，會顯著升高白鼠術后機械痛閾值。

作為神經系統免疫細胞，小膠質細胞當在神經受損以后被激活，從而將大量的白細胞介素釋放出來，同時還會釋放出趨化因子，對周圍神經元產生作用，促使NeP的中樞敏化加劇，從而將“膠質免疫-神經元”的神經病理性疼痛機制形成。有研究人員通過開展實驗研究[13]，將JNK阻滯劑應用到結扎脊神經的NeP模型中，可以對疼痛有效抑制并能夠取得較為明顯的阻滯效果，星形膠質細胞激活被阻滯劑抑制是得以獲得顯著鎮痛效果的關鍵原因。有研究顯示，星形膠質細胞上JNK的磷酸化，NR2B亞基參與，可以對神經損傷誘導的JNK磷酸化進行抑制，通過注射7-硝基吲唑鈉與神經元一氧化氮合酶nNOS選擇性抑制劑。

6 結 論

NeP的發生與發展與多種因素相關，NMDA在其中發揮了顯著作用，對多因素進行深入研究對于提高臨床治療效果有著顯著作用，包括不同細胞因子對神經元受體的影響、膠質細胞釋放免疫因子在神經元中的作用、不同神經元受體激活與膠質細胞關系等，通過對以上這些內容研究，可為今后NeP的研究提供參考與依據。而對于NeP機制仍需要強化研究，以更好的指導臨床治療。

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本文編輯：劉欣悅