孕前BMI和孕期增重與孕期血壓水平的相關性研究

胥 芹 楊 英 藺 莉 陳業群 王 龍 彭左旗 王興宇,5 馬 旭

1.北京協和醫學院研究生院(100730)；2. 國家衛生計生委科學技術研究所；3. 首都醫科大學附屬北京友誼醫院；4. 汕頭大學醫學院附屬第一醫院；5. 北京高血壓聯盟研究所

近年來，全球肥胖問題日益突出，育齡女性超重或肥胖人數急劇增加。根據國家免費孕前健康檢查項目最新的研究結果顯示，我國農村地區20～49歲育齡女性的超重率高達24.8%，肥胖率為4.8%，并且二者均呈逐年上升趨勢[1]。肥胖是導致孕婦發生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病以及剖宮產和巨大兒等不良妊娠結局的主要危險因素[2]，同時也能增加新生兒遠期發生糖尿病和心血管疾病的風險[3]。體質指數(BMI)是度量孕前、孕期和產后體重變化的重要指標，盡管有研究報道了孕前BMI與妊娠期高血壓疾病發病相關[4]，但孕前BMI對孕期收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)水平變化的影響鮮有報道。此外，針對孕期增重這一影響妊娠結局的重要因素，既往研究表明在控制孕前體重后，孕期增重過量仍然是妊娠期高血壓疾病的獨立危險因素[4]。然而，不同孕周階段的增重變化特別是孕早期和孕中期增重對于孕期血壓水平變化影響有待于深入探討。本研究探討孕前BMI和孕早期、中期增重對孕期血壓水平變化的影響，為完善孕前優生健康干預策略、降低高危孕產婦死亡風險、促進母嬰健康提供科學支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究是以孕早期為起點建立的妊娠婦女雙向性隊列，納入2014年3月—2015年12月在汕頭大學醫學院第一附屬醫院和北京友誼醫院產科門診建檔并初次產檢的孕婦為研究對象。納入標準：漢族；20～49歲；B超檢查顯示子宮內有妊娠囊且單胎妊娠，孕8～12周；居住在本地半年以上，研究期間內無遷出傾向；既往無糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等慢性病史，無認知功能障礙、癡呆或嚴重精神病。排除標準：排除流產、死胎以及主要信息不完整的研究對象。本研究通過國家衛生計生委科學技術研究所生殖健康專業倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

在研究對象入組時，由經過嚴格培訓的醫務人員使用統一的調查問卷面對面詢問并填寫。基線調查內容包括人口學特征(年齡、職業、文化程度、家庭經濟水平等)、產次(初產或經產)、妊娠期高血壓疾病史、流產史、疾病史、高血壓家族史(一級親屬中有或無高血壓患者)、孕前及孕期生活習慣(吸煙、被動吸煙和飲酒)等妊娠相關危險因素信息以及早期妊娠情況。同時，受試者靜坐休息10min后，采用上臂式電子血壓計測量坐位右上臂血壓。采用標準方法測量身高和體重。

針對基線入組的研究對象，分別在孕24、32、36周進行隨訪。內容包括：研究對象孕期生活習慣(吸煙、被動吸煙、飲酒和飲食等)，記錄孕期體重、宮高、腹圍、血壓等信息，并監測妊娠期高血壓疾病的發病情況。

1.3 暴露與結局指標

本次研究的暴露因素包含：①孕前BMI(kg/m2)，其中，孕前體重為基線調查時回顧性收集的研究對象懷孕之前的體重。按照我國衛生行業標準定義，BMI<18.5 kg/m2為低體重組，18.5≤BMI<24.0 kg/m2為正常體重組，24.0≤BMI<28.0 kg/m2為超重組，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖組。②孕早期增重，孕早期體重-孕前體重，其中，孕早期體重為基線調查時(孕8～12周)測量的體重。根據2009年美國醫學研究院(IOM)修訂的孕婦增重適宜范圍，孕早期增重的正常參考值范圍為0.5～2.0 kg[5]，本研究將研究對象劃分為<0.5 kg、0.5～2.0 kg以及>2.0 kg 3個組別。③孕中期增重以增重速度進行評價[(孕中期體重-孕早期體重)/(孕中期孕周-孕早期孕周)]，其中孕中期體重為孕24周產檢時測量的體重。根據IOM修訂的孕期增重速度適宜范圍，孕中期時低體重、正常體重、超重和肥胖孕婦每周應分別增加0.45～0.51 kg、0.36～0.42 kg、0.22～0.28 kg和0.18～0.22 kg[5]，本研究將研究對象劃分為低于、介于和高于推薦范圍。

在基線調查(孕8～12周)和3次隨訪(孕24、32、36周)時，每次測血壓3次，取第2、3次測量的平均值。將孕期4次測量的SBP和DBP作為重復測量結局指標，以評價暴露因素對孕期血壓水平的影響。另外，本研究以妊娠期高血壓疾病作為觀察結局，根據《妊娠期高血壓疾病診治指南(2012版)》[6]的診斷標準，由醫生記錄研究對象在隨訪期間妊娠期高血壓疾病的發病情況，包括妊娠期高血壓、子癇前期和子癇。

1.4 統計學方法

采用R 3.4.1統計學軟件， 年齡和初潮年齡采用均數±標準差進行描述性統計，不同孕前BMI組之間的差異性比較采用單因素方差分析；計量資料采用頻數(百分比)表示，采用卡方檢驗。以重復測量的SBP和DBP分別作為結局指標，采用線性混合模型分析孕前BMI、孕早期和中期增重對孕期血壓的影響，并以是否發生妊娠期高血壓疾病作為因變量，采用logistic回歸模型分析發生風險。線性混合模型和logistic模型多因素分析中調整的變量包括年齡(連續性變量)、是否經產(初產婦/經產婦)、是否有妊娠期高血壓疾病史和孕期是否被動吸煙。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

基線調查時本研究共納入1664名研究對象，排除孕前BMI和孕期血壓缺失者(39名)、因外院分娩或流產等原因失訪者(356名)，最終本研究共納入1269名孕婦，年齡(29.5±4.1)歲，BMI(20.9±3.3)kg/m2，超重和肥胖孕婦分別占10.3%和3.7%。由表1可見，與正常體重組相比，超重組和肥胖組孕婦的年齡、初潮年齡、妊娠期高血壓疾病史和孕前1年吸煙史的比例更高(P<0.05)。

表1 各組研究對象的基本情況

2.2 孕前BMI對孕期血壓的影響

本研究共有59例孕婦在發生妊娠期高血壓疾病，發病率為4.7%。低體重組、正常體重組、超重組和肥胖組妊娠期高血壓疾病的發病率分別為0.7%、3.2%、12.2%和31.9%。從表2可見，調整研究對象的年齡、是否經產、是否有妊娠期高血壓疾病史、孕期是否被動吸煙后，與正常體重組相比，低體重組SBP降低3.93mmHg(95% CI 4.71～3.15)，超重和肥胖組SBP分別升高3.99(95% CI 2.93～5.05)和7.18mmHg(95% CI 5.50～8.87)(趨勢性檢驗P<0.001)；低體重組DBP降低2.59mmHg(95% CI 3.19～1.98)，超重和肥胖組DBP分別升高3.12(95% CI 2.30～3.94)和5.60mmHg(95% CI 4.29～6.90)(趨勢性檢驗P<0.001)。低體重、超重和肥胖組妊娠期高血壓疾病發生風險的OR值分別為0.23(95% CI 0.04～0.79)、5.49(95% CI 2.70～10.95)和11.42(95% CI: 5.12～24.98)。

2.3 孕早期、中期增重對孕期血壓的影響

孕早期增重<0.5、0.5～2.0、>2.0 kg各組妊娠期高血壓疾病的發病率分別為5.5%、2.7%和5.6%，孕中期增重低于、介于和高于IOM推薦范圍各組發生妊娠期高血壓疾病的發病率分別為4.3%、2.7%和5.9%。多因素分析結果顯示(表3)，與孕早期增重為0.5～2.0 kg組相比，增重>2.0 kg組SBP和DBP分別增加1.88(95% CI 1.03～2.72)和0.54mmHg(95% CI -0.12～1.20)。與孕中期增重介于IOM推薦范圍組相比，增重高于推薦范圍上限組SBP和DBP分別增加2.17(95% CI 1.12～3.23)和1.18mmHg(95% CI 0.37～1.99)。單因素分析結果顯示，孕早期增重<0.5kg和>2.0kg妊娠期高血壓疾病發生風險的OR值分別為2.10(95% CI 1.06～4.46)和2.13(95% CI 1.02～4.66)。

表2 孕前BMI、孕期增重對孕期SBP、DBP及妊娠期高血壓疾病影響的單因素分析

*采用混合效應模型，結果表示為：與對照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組SBP或DBP改變的值(mmHg)及95%可信區間#采用logistic回歸模型，結果表示為：與對照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組發生妊娠高血壓的OR值及其95%可信區間

表3 孕前BMI、孕期增重對孕期SBP、DBP及妊娠期高血壓疾病影響的多因素分析$

(接下表)

(接上表)

項 目 SBP* β 95% CI P DBP β 95% CI P 妊娠期高血壓疾病# OR 95% CI P 孕早期增重(kg) <0.50.010.77～0.780.9780.100.70～0.500.7842.091.03～4.510.048 0.5～2.0001 >2.01.881.03～2.720.0230.540.12～1.200.2082.110.99～4.710.057孕中期增重(IOM) 低于0.180.90～1.260.7840.401.23～0.430.4341.680.61～5.940.363 介于001 高于2.171.12～3.230.0281.180.37～1.990.0312.190.83～7.540.152

*采用混合效應模型，結果表示為：與對照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組SBP或DBP改變的值(mmHg)及95%可信區間#采用logistic回歸模型，結果表示為：與對照組(BMI: 18.5～23.9 kg/m2; 孕早期增重：0.5～2.0kg；孕中期增重： 介于IOM推薦值)相比，其余各組發生妊娠高血壓的OR值及其95%可信區間$校正年齡、是否經產(初產婦/經產婦)、是否有妊娠期高血壓疾病史、孕期是否被動吸煙

3 討論

妊娠期高血壓疾病是導致孕產婦死亡的主要原因之一[7]，不僅會增加早產、胎兒生長遲緩、胎盤早剝等不良妊娠結局的發生風險[8]，而且會增加子代成年期心血管疾病的發生風險[9]。妊娠期高血壓疾病的發生是遺傳因素、營養因素、免疫調節功能異常、滋養細胞侵襲異常和內皮細胞損傷等多種因素相互作用的過程[10]，雖然其發病機制仍未完全闡明，但是，既往研究已確證高血壓疾病史、糖尿病史以及高齡妊娠等是妊娠期高血壓疾病的重要危險因素[11]。因此，積極探索妊娠期高血壓疾病的病因，減少相關危險因素的暴露，維持孕期血壓處于正常水平對降低孕產婦死亡率、提高出生人口素質及減少疾病負擔具有重要意義。

隨著生活水平的提高和飲食結構的改變，超重和肥胖已成為一個重要的公共衛生問題，并且與許多不良妊娠結局相關。本研究采用雙向性隊列研究的方法，在調整了多種影響因素后發現，孕前BMI與孕期SBP和DBP存在線性相關趨勢。近10年以來，已有大量研究表明，孕前超重和肥胖是妊娠期高血壓疾病的重要危險因素，但是孕前BMI對孕期SBP和DBP水平變化的影響研究相對較少。Romy等[12]在荷蘭開展的基于人群的隊列研究發現，與孕前BMI為20～24.9kg/m2者相比，BMI為25～29.9 kg/m2和30～34.9kg/m2者孕早期SBP分別增加5.46 和10.80 mmHg，DBP分別增加4.49和8.69 mmHg，BMI對孕中期和孕晚期SBP和DBP的影響與孕早期類似。另一項前瞻性研究發現，孕前BMI每升高1kg/m2，孕期SBP和DBP分別增加0.25和0.18 mmHg[13]。與上述研究不同的是，本研究采用線性混合效應模型，利用孕期4次測量的血壓，評估不同BMI組對孕期血壓的綜合影響，證實超重和肥胖可導致孕期SBP和DBP升高。另外，本研究還發現孕前BMI與妊娠期高血壓疾病之間存在顯著關聯，與既往研究結果一致[12-13]。

根據2009年美國IOM制定的針對不同孕前BMI適宜的孕期增重建議范圍，既往研究發現，孕期增重過多與妊娠期高血壓疾病有關，且關聯在不同BMI組均有統計學意義[4]。目前關于不同孕周階段的增重變化與妊娠期高血壓疾病或者孕期血壓水平的關聯研究相對較少。基于韓國人群開展的回顧性隊列研究結果表明，孕早期每周增重每升高1磅(約0.453 kg)，妊娠期高血壓疾病發生風險的OR值為2.8[14]。而另一項研究表明，孕18周前每周增重超過600g可增加妊娠期高血壓疾病的風險[4]。本研究按照IOM推薦的孕期適宜增重范圍進行分組，結果表明，孕早期增重過量、孕中期增重過速均能引起孕期SBP的升高。盡管多因素分析顯示孕早期和孕中期增重與妊娠期高血壓疾病的關聯沒有統計學意義，但是妊娠高血壓疾病的發病率在孕早期或中期增重高于參考范圍內時最高，提示樣本量較小可能是關聯沒有統計學意義的原因。

目前學術界關于超重或肥胖導致妊娠期高血壓疾病的發生機制尚未完全闡明，有研究指出，肥胖會引起內皮細胞功能紊亂、C反應蛋白和炎性細胞因子的增加，并引起氧化應激反應[15]。另外，該研究還提出，作為一氧化氮合酶的內源性抑制因子，非對稱二甲基精氨酸( ADMA)可能是肥胖導致妊娠期高血壓疾病的許多潛在機制的趨同點[15]。基于以上證據，在孕前將體重控制在適宜范圍，并在孕期保持適當的體重增加，將有助于降低孕期SBP和DBP水平，從而進一步降低妊娠期高血壓疾病的發病風險，有效促進母嬰健康。但是，本研究仍存在一些不足之處，第一，本研究是以孕早期為起點建立的雙向性隊列，孕前體重信息是通過回顧性收集的，可能存在回憶偏倚導致暴露因素的錯分偏倚；第二，本研究未收集孕婦分娩時的體重，不能評估孕期總增重以及孕晚期增重對孕期血壓的影響；第三，由于本研究結局事件例數較少，考慮到模型參數估計的可靠性，本研究中多因素分析時僅調整了4個變量。