消瘀接骨散外敷配合電磁波譜治療儀照射輔助治療類風濕關節炎的效果及其對炎性指標的影響

葛瑤,劉健,黃傳兵,張皖東,汪元,范海霞,曹云祥

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科,合肥 230031)

類風濕關節炎(RA)是一種以對稱性累及四肢小關節為主，多系統性、炎癥性、最終能致殘的自身免疫性疾病。本病遷延難愈，隨著病程的進展會引起關節畸形，致殘率高，嚴重影響患者的生活質量[1]。由于RA病因不明確，目前西醫無特效療法[2]。RA中醫病名為“尪痹”，屬“痹病”范疇，中醫外治法優勢突出，起效快、種類多、直達病所、而且毒副作用相對少，是治療類風濕關節炎不可或缺的手段[3]。本研究旨在探討消瘀接骨散外敷配合電磁波譜治療儀(TDP)照射輔助治療RA的療效觀察及其對腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素10(IL-10)、白細胞介素17(IL-17)的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年9月至2016年9月期間就診于安徽中醫學院第一附屬醫院風濕科的門診及住院RA患者60例，診斷符合2010年ACR和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)提出的最新RA分類標準以及2010年中華醫學會風濕病學分會《風濕病學診斷和治療指南》。入選者均為自愿使用消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療者，無局部皮膚破損者、過敏體質者及合并高血壓、糖尿病、心血管、肝腎功能損害及胃腸道、造血系統等嚴重原發或繼發疾病者，并簽署知情同意書。60例患者按隨機數字表分為兩組，研究組30例，對照組30例。研究組女25例，男5例，(28歲≤年齡≤70歲)，平均年齡(58.1±13.0)歲，平均病程(66.7±76.9)月；對照組女23例，男7例，(25歲≤年齡≤68歲)平均年齡(57.3±12.0)歲，平均病程(73.1±62.7)月。兩組的年齡、病程基線比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標

1.2.1 臨床主要癥狀體征量化指標 參照《新藥(中藥)臨床研究指導原則》。關節癥狀積分值包括①關節疼痛(指休息時關節疼痛)(0分：無疼痛；3分：輕度疼痛，尚能忍受；6分：中度疼痛，常影響睡眠；9分：重度疼痛，日夜持續且難以忍受)，②關節腫脹(0分：不腫；3分：輕度腫脹，附近骨突清楚可見；6分：腫脹與骨突相平；9分：腫脹高出骨突，影響功能活動)，③關節壓痛(0分：無壓痛；3分：在關節邊緣或觸及韌帶時重壓，患者稱有壓痛；6分：重壓或被動活動時有壓痛，且表情痛苦；9分：重壓時患者稱有痛且退縮)，④晨僵(0分：時間<1 h；3分：1 h≤時間<3 h；6分：3 h≤時間<5 h；9分：時間≥5 h)。

1.2.2 28個關節的疾病活動度評分(DAS 28-3) DAS 28-3評分參照PREVOO的計算方法[3]：DAS 28-3以28個關節計分：包括雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關節、雙手近端指間關節、雙膝關節。緩解期：DAS 28-3<2.6分；低活動性：2.6分≤DAS 28-3≤3.2分；中等活動性：3.2分5.1分。

1.2.3 實驗室指標檢測 ① 紅細胞沉降率(ESR)：采用魏氏法測定；② 血常規：采用Sysmex XT-2000i型全自動血液分析儀進行測定；③免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3、補體C4、類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)：采用日立7600型全自動生化分析儀進行測定；④RA標志物用ELISA法測得(檢測試劑盒由美國R&D公司提供)。⑤細胞因子(IL-17、IL-10、TNF-ɑ)檢測試劑盒由美國R&D公司提供。

1.3 治療方法 兩組均給予常規治療。根據我科臨床應用實際，常規治療包括：一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)如美洛昔康、塞來昔布+2種以下慢作用抗風濕藥如甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹等+復方芪薏膠囊(由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑室生產，批號：z20050062)。研究組在常規治療基礎上加用消瘀接骨散外敷(安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑室生產，批號：z20050067)配合TDP(重慶長樂揚光，型號：CQG-222B)照射輔助治療。

消瘀接骨散每次取藥25 g，取蜂蜜適量調成糊狀，外敷于關節患處，四周超過患處約4 cm，厚度約0.2 cm，敷藥后用紗布外敷并固定，每8小時更換1次，每日1次。TDP照射關節局部，每次30 min，1天1次。兩組均以4周為1個療程，連續1個療程。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，兩組RA患者的DAS 28-3評分均有所降低，兩組均達到低活動度狀態，且與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后比較，研究組DAS 28-3緩解程度優于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后DAS 28-3評分比較分)

2.2 兩組患者治療前后關節癥狀積分的比較 治療后，兩組患者主要癥狀(關節疼痛、關節壓痛、關節腫脹、晨僵)分值均明顯降低(P<0.01)；在改善關節壓痛、關節腫脹、晨僵癥狀積分方面，研究組優于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后實驗室指標的比較

2.3.1 兩組治療前后紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽(CCP)、葡萄糖-6-磷酸異構酶(GPI)、免疫球蛋白及補體的比較 治療后，研究組ESR、CRP、RF、抗CCP、GPI、免疫球蛋白均降低，補體C3、C4升高(P<0.01或P<0.05)。對照組治療后，除GPI以外的指標均降低，補體C3升高(P<0.01或P<0.05)。兩組治療后相比較，研究組在降低ESR、CRP、抗CCP方面，優于對照組(P<0.05)，在升高C3方面，研究組優于對照組(P<0.01)。見表3。

表2 兩組患者治療前后主要癥狀體征積分的比較分)

表3 兩組治療前后實驗室指標的比較

2.3.2 組治療前后TNF-α、IL-10、IL-17比較 治療后，兩組TNF-α、IL-17降低，IL-10值升高(P<0.05)。兩組治療后相比較，研究組在降低IL-17、升高IL-10方面，研究組優于對照組(P<0.05)。見表4。

3 討論

RA是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現，以滑膜炎、血管翳形成為基本病理改變的慢性、全身性自身免疫性疾病。中醫外治法在RA的診治過程中療效確切以及副作用小的優勢[4]，本研究主要觀察其臨床療效并初步探索其機制，為其以后的臨床應用提供科學依據。

本研究結果顯示，消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療能夠能降低RA患者TNF-α、IL-17，上調IL-10，降低ESR、CRP、RF、抗CCP、GPI等實驗室指標，顯著降低RA患者的DAS28評分，降低RA患者的主要癥狀量化積分，改善患者癥狀。

外敷藥是祖國醫學外治法的一種，是中醫的一大優勢，其特點是將藥物制劑直接敷貼在損傷局部，通過藥物在局部的滲透作用，直達病變所在，而達到治療目的[5]。消瘀接骨散外敷治療多種風濕骨病療效顯著,臨床觀察發現其具有較好的消腫止痛作用[6],臨床療效已得到反復驗證,它是我院名老中醫丁鍔教授根據損傷病機及中藥外用原理并結合多年臨床經驗研制而成的中藥復方外用制劑,方中主要包括活血祛瘀、行氣止痛之藥,如丹參、乳香、沒藥、川芎、蓽菝,輔以三七化瘀止血、接骨,丁香、白芷、五加皮芳香通絡易于藥物發揮作用，蜂蜜調和諸藥外敷，能夠有效延長藥物的作用時間。TDP具有消炎、溫熱作用，它的溫熱作用能夠打開皮毛腠理，使藥物透過毛孔滲透入局部，直接作用于病變部位，標本兼顧，扶正祛邪，促進局部血液循環、減輕軟組織及神經的炎性反應、消除陽性反應物CRP等，起到消炎止痛、解除肌肉痙攣的作用[7-8]。同時，“消瘀接骨散外敷配合TDP照射”可以通過減少藥物口服，減少脾胃、肝腎的損傷。

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-10、IL-17比較

本研究也從炎性因子的角度觀察了TNF-α、IL-10、IL-17，TNF-α及免疫球蛋白在RA致炎中起著關鍵影響[9-10]。IL-17是近來新發現的一種致炎因子[11]，主要由活化的記憶性CD4+T 細胞[12]分泌，可誘導滑膜細胞分泌血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、血小板源性生長因子、血管生成素-2 等多種細胞因子，使血管增生、滑膜增厚、血管翳形成，最終導致關節炎癥及骨破壞加重[13]。活血化瘀藥物能夠影響白介素釋放,進而調節免疫；反之細胞因子IL-10等則阻斷 NKL-OPG系統的信號，抑制破骨細胞形成[14-15]，IL-10由巨噬細胞、肥大細胞等多種細胞分泌[16]；同時研究顯示,溫熱灸可能通過抑制關節滑液IL-1、IL-6、TNF-α 表達,減輕炎癥刺激,緩解患者臨床癥狀[17]。本研究發現，消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療類風濕關節炎，能夠降低致炎因子TNF-α、IL-17，上調抑炎因子IL-10，能夠降低RA患者炎性反應，減少骨質破壞發生。

綜上所述，消瘀接骨散外敷配合TDP照射輔助治療類風濕關節炎能夠明顯減輕RA患者臨床癥狀，降低炎性指標，療效顯著，其可能的作用機制是抑制促炎細胞因子聚集，上調抑炎細胞因子水平而發揮治療作用。

[1] 萬磊,劉健.伴和不伴肺功能降低的類風濕關節炎患者Treg變化及新風膠囊對其影響[J].醫藥臨床雜志，2011，53(5):394-397.

[2] 王慶，徐桂華.中醫外治法在類風濕關節炎患者中研究近況[J].遼寧中醫藥大學學報，2013，15(11):265-267.

[3] 姜輝，高巍，尚偉，等.中藥有效成分防治類風濕關節炎研究進展[J].中醫藥臨床雜志，2011，23(5):462-463.

[4] 吳先琴.消瘀接骨散外敷聯合TDP 照射治療膝骨關節炎療效觀察[J].中醫藥臨床雜志，2016，28(10)：1674-1678.

[5] 鄭勇前.中醫外治法治療類風濕關節炎的療效分析[J].中醫臨床研究,2012,4(3):23-24.

[6] 章寅,許丁銳,王峰,等.消瘀接骨散對兔膝骨關節炎模型關節液中IL-1β、TNF-α、TGF-β1 表達的影響[J].中醫藥臨床雜志,2015,27(12):1726-1728.

[7] 江樹連,丁鍔.消瘀接骨散外敷對家兔骨折愈合影響的實驗研究[J].中醫外治雜志,2009,9(3):6-7.

[8] MARDER W，KHALATBARI S，MYLES JD，et al.Interleukin17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoidarthritis[J].Ann Rheum Dis,2011,70(9):1550-1555.

[9] 范萍.金黃膏外敷聯合紅外線對類風濕關節炎患者的療效[J].上海護理,2014,14(1):36-38.

[10] 王亞黎，劉健，葉文芳，等.類風濕關節炎患者免疫球蛋白變化及相關因素分析[J].中國臨床保健雜志,2014,17(2):116-118

[11] GULLICK NJ，ABOZAID HS，JAYARA DM.Enhanced andpersistent levels of interleukin (IL)-17+CD4+Tells and serum IL-17 in patients with early inflammatory arthritis[J].Clin Exp Immunol，2013，174(2):292-301.

[12] RABELO FS,DAM M,LIMA RA,et al.The Wnt signaling pathway and rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev,2010,9(4)：207-210.

[13] TOH ML，GONZALES G，KOENDERS MI，et al.Role of interleukin 17 in arthritis chronicity through survival of synoviocytesvia regulation of synoviolin expression[J].Plos One，2010,5(10):284-292.

[14] 王霖，王文杰.破骨細胞在類風濕關節炎骨破壞中的作用及其調控機制[J].生理科學進展，2004，35(3):269-272.

[15] 洪昆達,李俐,李西海,等.溫針治療不同中醫證型膝骨性關節炎臨床研究[J].中國中西醫結合雜志,2012,32(11):1466-1469.

[16] 程園園,劉健,馮云霞,等.超氧化物歧化酶在膝骨關節炎患者血清中的變化及相關因素分析[J].中醫臨床保健雜志,2012,15(5):475-478.

[17] 林曉生,樊粵光,王海燕,等.關節鏡下清理術聯合活血通絡凝膠治療[J].新中醫,2010,42(6):33-37.