丹參川芎嗪聯合替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脈介入術后視黃醇結合蛋白4的影響

周琳，李嘉俊,任繼剛，王建，楊靖，廖雪艷

(1.四川成都市第六人民醫院心血管內科，610051；2.四川成都市第一人民醫院超聲科)

近年研究發現視黃醇結合蛋白4(RBP4)與伴隨胰島素抵抗(IR)的心血管危險因素密切相關。一項隊列研究表明RBP4更能預測女性心血管疾病[1]。Sun[2]發現冠心病患者RBP4明顯升高,同超敏C反應蛋白(hs-CRP)與冠脈狹窄程度呈正相關，似乎與冠脈斑塊的穩定性無關，其確切的病理生理機制尚不確切，迄今尚無直接干預心肌梗死患者RBP4水平的臨床報道。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)時對冠脈高風險及血栓負荷重的患者加用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗(GPI)已成為共識[3]，替羅非班在減少主要心血管事件(MACE)的同時，因患者往往合并高血壓、糖尿病及并發心力衰竭休克、以及使用造影劑等腎損害的風險，無疑會增加出血事件，因此急診PCI時替羅非班最適的用量及持續時間一直存在爭議。樊瑞麗等[4]發現半劑量替羅非班也能改善血流介導的血管舒張變化率(FMD)及一氧化氮水平，從而改善冠心病患者的內皮功能。急性心肌梗死中西醫結合診療專家共識[5]認為丹參川芎嗪注射液治療急性心肌梗死是有益的，中西醫結合治療可以進一步改善患者預后，這方面已積累了一定經驗，尚缺乏對預后及安全性影響更深入的臨床研究。本研究對急性STEMI患者PCI術后應用半劑量替羅非斑聯合丹參川芎嗪注射液，觀察能否降低患者體內起著促炎反應的RBP4和缺血事件的影響，同時了解是否會增加出血事件的發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月至2015年10月期間成都市第六人民醫院60～85歲的130例STEMI患者，發病時間在12 h 以內，均符合世界衛生組織(WHO) STEMI的診斷標準。排除標準：15 d內進行過外科手術，90 d內使用纖溶劑，支架植入>3枚的患者,半年內有活動性出血及中風、自身免疫性疾病、嚴重肥胖、嚴重腎功能不全肌酐>178 μmol/L、血小板<70×109/L等、血糖<10 mol/L。

130例患者按分層隨機化分組法分為對照組60例與觀察組70例。兩組患者年齡在65～80歲，對照組年齡平均年齡(74±8)歲；觀察組平均年齡(75±9)歲。兩組患者年齡、空腹血糖及膽固醇、術前血壓、腎功能、血小板等臨床基本資料比較，均差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥及檢測方法 所有患者入院即刻和PCI術后第8天清晨分別抽取并分離血液3 Ml,采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測血清RBP4，同時抽血送檢腎功能、血常規及肌鈣蛋白T(CTnT)，還監測術后3 h、24 h、48 h CTnT,求5次平均值。術前常規口服阿司匹林900 mg(德國拜耳藥業公司，批號：BJ33302)、氯吡格雷600 mg(杭州安萬特民生公司,批號：6A818)，按操作規程進行冠狀動脈造影術(CAG)經皮冠狀動脈血管成形術(PTCA)/支架置入術，觀察組再給予替羅非班(武漢遠大制藥公司,批號：160514) 0.8 μg·kg-1·min-1靜脈泵入48 h，聯合丹參川芎注射液(貴州拜特有限公司,批號：20161207)10 mL+0.9% 氯化鈉溶液 250 mL,靜脈滴注，每天1次，7 d，對照組給予觀察組等量的0.9%氯化鈉注射溶液7 d。研究方案提請成都市第六人民醫院醫學倫理委員會批準，所有受試對象均自愿簽署試驗知情同意書。

1.2.2 觀察指標 觀察術前與治療第8天空腹的RBP4、GFR，觀察術后7 d CTnT平均值，觀察術畢及術后半年的TIMI血流。并發癥判定：半年主要缺血事件包括頑固性缺血(反復發作性胸痛伴ST段抬高或壓低)、心肌再梗死(再發性胸痛持續≥90 min，伴新的ST段持續抬高≥24 h伴心肌酶譜CKMB增高及心源性猝死；出血根據TIMI出血分級標準。

2 結果

2.1 兩組間術畢及術后半年冠狀動脈血流達到(TIMI3 分級)的比較 見表1。

表1 兩組間術畢及術后半年冠狀動脈血流達到TIMI 3級的患者數[例(%)]

2.2 兩組間治療前及治療后7天RBP4、GFR及CTnT平均值比較 見表2。

2.3 兩組間術后主要缺血事件發生率及出血率比較 見表3。

表3 兩組間術后主要缺血事件發生率及出血率比較[例(%)]

3 討論

RBP4屬于RBP家族中新的分泌型細胞因子[6],它是由脂肪細胞和肝分泌的一種蛋白質分子，調節著細胞內視黃酸的代謝和轉化，參與肥胖與胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征的發生，RBP4與冠心病危險因素密切相關，有望作為評估冠心病程度的有效生物標志物。日本學者發現在小鼠心肌梗死模型第6天RBP4分泌達高峰然后迅速下降，證實心肌梗死患者心肌重塑過程中纖維母細胞的RBP4通過結合視黃酸表達增加[7]。研究發現冠心病患者血清RBP4顯著升高，RBP4 的基因表達是炎性反應的重要標志[8-10]。RBP4還通過抑制內皮細胞的胰島素活性，導致血管舒張依賴的一氧化氮水平(NO)減弱，促進血管內皮功能紊亂[11]，在心肌梗死時導致微循環障礙，上述研究未能進一步明確RBP4與急性心肌梗死尤其預后的關系。

目前研究證實CTnT是預測近遠期死亡及心肌梗死風險治療策略的重要依據[12]，而GFR也是影響其預后和死亡的預測因素[13]。GPI通過抑制其介導的血小板聚集的最后的共同通路，使其對血小板的抑制更徹底。當患者存在冠脈高危病變、其本身內皮細胞功能障礙，行PCI時手術器械及支架置人等有創操作會對冠狀動脈造成繼發性內皮損傷，梗死相關動脈缺血再灌注、急性炎性反應后血管內皮功能障礙，內皮功能失調是影響TIMI血流的一個重要因素。應用GPI不僅能恢復和維持冠脈血流通暢，而且能夠改善冠心病患者PCI術后的血管內皮功能[14]。一項PCI應用替羅非班療效的Meta分析，顯示替羅非班雖可改善患者近期預后；但因急性心肌梗死容易繼發腎功能損害導致腎小球濾過率(GFR)下降，應用GPI會增加出血事件和死亡風險且與用量有關。Lakings等[15]在冠心病合并嚴重腎功損害時減量使用替羅非班，顯示與腎功正常時足量使用具有相似的療效；2013年ACCF/AHA指南[3]和國外學者[16]推薦替羅非班用于PCI，當GFR小于90 mL/min可以劑量減半使用。丹參川芎嗪注射液組分為丹參素和川芎嗪，通過藥理學研究及國內一些試驗證明，丹參川芎嗪可以抑制ET-1和細胞間黏附因子基因[17]表達的增加，改善內皮功能延緩動脈粥樣硬化發生和發展。丹參素主要起調節血管內皮細胞的內環境及其分泌功能，擴張冠脈血管促進側枝循環；川芎嗪改善血管功能，抑制血管炎性反應和粥樣斑塊形成；兩種成分共同作用，可抑制血小板聚集和炎癥過度激活，有效減少冠脈事件發生。

表2 兩組間治療前及治療7 d后RBP4、GFR及CTnT平均值比較

現有臨床觀察和中西醫結合診療專家共識[18]指出，在西醫治療基礎上，加用中醫藥協同治療可發揮優勢互補的整體治療優勢。本研究顯示，采用半劑量替羅非班聯合丹參川芎能降低RBP4、CTnT，改善GFR及TIMI血流，并能減少缺血和出血事件，顯示出半量替羅非班聯合丹參川芎嗪，有效避免了三聯抗栓藥物使用下帶來出血事件的增加，又利用中西醫協同增效的機制減少了心血管缺血不良事件。這種聯合治療應用于STEMI 行PCI的患者，不但有一定的有效性和較好的安全性，也具有良好的可行性，但更遠期的療效及其具體機制值得進一步探討。

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