膝骨關節炎中醫內外合治的臨床數據挖掘

周巧，劉健，忻凌，宋倩，郭錦晨，黃旦

(1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科)

骨關節炎(OA)是種常見的關節疾病，與老齡化明顯相關。其特征包括關節軟骨的侵蝕，軟骨下硬化，邊緣骨的增生(即骨贅形成)，以及滑膜和關節囊的一系列生化和形態學方面的改變。其中膝關節最常受累[1]，稱膝骨關節炎(KOA)。OA的發病率隨著年齡的增長而增長，因此隨著世界人口老齡化，骨關節炎正日益成為需要重視的健康問題。目前臨床上西藥治療主要采用控制癥狀藥物、改變病情藥物及軟管保護劑等。中醫采用內外兼治，筋骨并用，整體與局部相結合，療效顯著[2]。本文探討中醫藥內外合治膝骨關節炎的用藥特色，總結如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源 1588例KOA患者均來著2012年6月至2015年10月于安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科住院患者。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準：參考1995年美國風濕病學會(ACR)修訂的診斷標準及2003年中華醫學會骨科學分會膝骨關節病診斷及治療指南[3]：②中醫診斷標準：參照中華人民共和國中醫藥行業標準2012版《中醫病證診斷療效標準》。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①年齡在18～75歲之間；②符合上述西醫診斷標準；③同意并簽署知情同意書者。排除標準：①不符合上述西醫疾病診斷標準的患者；②合并有循環系統、呼吸系統、造血系統等嚴重疾病的患者；③年齡小于18歲或大于75歲的患者；④孕婦或哺乳期女性的患者；⑤精神病患者或不能配合治療的患者；⑥認為不宜進行此項臨床試驗的受試者。

1.4 分組 基于臨床數據挖掘機技術，即采取復雜網絡技術和關聯原則[4]，對1588例KOA患者進行分組。分為單純內治組和內外合治組。單純內治為患者在院期間只采用內服藥物，未采用外治療法；內外合治的患者是內服藥配合院內制劑外敷。兩組患者在治療期間，根據病情需要時，合并使用改變病情藥物和軟骨保護劑及其他對癥治療藥物，主要為氨基葡萄糖等藥物，其應用兩組維持不變。

1.5 治療方案 ①內外合治組：內服藥根據中醫辨證論治選方用藥，外治法有芙蓉膏和(或)消瘀接骨散外敷。芙蓉膏治療方法為用溫水洗凈患處，擦干水后，用芙蓉膏均勻敷于患膝，厚度3 mm左右，然后用紗布外敷并固定，每12小時換敷1次。消瘀接骨散治療方法為每次取藥15 g，用適量蜂蜜調成糊狀，敷于膝關節周圍，上下約4 cm，敷藥后用紗布外敷并固定，每12小時更換1次。兩藥交替外敷，每天1次。②單純內治組：未采用中醫外治法，內服藥物根據中醫辨證論治選方用藥。

1.6 實驗室檢查 免疫學指標：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M (IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、補體C3、補體C4；炎性指標：紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)；代謝指標：超氧化物歧化酶(SOD)。以上均于安徽中醫藥大學第一附屬醫院檢驗中心完成。

1.7 療效評價 中醫證候積分評價：參照《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》的證候學癥狀分級、療效評價，動態觀察中醫證候的改變。①臨床控制：中醫臨床癥狀基本緩解，癥狀積分減少≥70%。②顯效：中醫臨床癥狀明顯改善，癥狀積分減少≥50%。③有效：中醫臨床癥狀好轉，癥狀積分減少≥20%。④無效：中醫臨床癥狀無改善，甚或加重，癥狀積分減少不足20%。

1.8 不良事件觀察 如實填寫兩組不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的有效措施和轉歸，處理后無法消失者則退出本研究范圍。

表1 兩組膝骨關節炎患者的中醫證型[例(%)]

2 結果

2.1 一般資料比較 1588例KOA患者中，內外合治組占843例，單純合治組占745例，其中女性均多于男性，內外合治組平均年齡為(58.59±12.20)歲；單純合治組平均年齡為(55.62±13.62)歲,差異無統計學意義。內外合治組平均病程為(15.70±8.18)d，單純合治組平均病程為(17.34±8.97)d，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 中醫證型比較 參照中華人民共和國中醫藥行業標準2012版《中醫病證診斷療效標準》，以及臨床實際診療過程時辨證情況，主要分為肝腎虧虛證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、風寒阻絡證、氣陰兩虛證等。兩組中都以肝腎虧虛證為主，其中內外合治組占44.9%，單純內治組占48.3%。濕熱痹阻證內外合治占34.8%，單純內治組占20.3%。見表1。

2.3 內服中藥及外用藥使用情況 所涉及的中藥處方以健脾化濕、祛風除濕、活血通絡、清熱解毒藥為主，分別將每類使用頻次前5位的進行數據統計，結果見表2。安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科外治法主要采用院內制劑外敷，包括芙蓉膏和消瘀接骨散，芙蓉膏、消瘀接骨散病例數分別占77.2%和85.3%，同時使用芙蓉膏和消瘀接骨散占62.3%。見表2。

2.4 兩組KOA治療前后實驗指標的變化情況 ①與本組治療前相比，兩組均能顯著降低補體C3、補體C4、IgA、IgG、 ESR、hs-CRP(P<0.05或P<0.01)，且內外合治法能顯著上調SOD水平，差異有統計學意義(P<0.01)；②內外合治組治療后補體C3、補體C4、IgG、ESR、hs-CRP水平較單純內治組治療后降低明顯(P<0.05或P<0.01)，且在上調SOD水平方面明顯優于單純內治組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.5 臨床療效 內外合治組總有效率為94.7%，單純內治組總有效率為80.9%，兩組總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。內外合治組顯效率(60.5%)顯著高于單純內治組(40.9%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.6 不良反應 兩組治療過程中均未見不良反應。

表2 兩組使用頻次前5位中藥和外用藥使用情況

3 討論

OA治療上治標不忘治本，標本同治，以健脾化濕，輔以清熱解毒、祛風除濕、活血通絡為治療的根本大法[5]。

本研究顯示，兩組中藥處方都以健脾化濕類為主，內外合治組尤為多用。其中薏苡仁有健脾，清熱利濕除痹之功，實驗研究發現，薏苡仁酯能上調膠原誘導性關節炎(CIA) 小鼠Foxp3+CD4+CD25+調節性T細胞比例，在其發病中具有免疫調節作用[6]。茯苓味甘而淡，甘補淡滲，有健脾，利水滲濕之功；陳皮性辛甘溫，健脾和中；山藥、甘草性甘平，能補脾益氣緩急止痛。清熱解毒藥中使用頻次前2位的是蒲公英和白花蛇舌草，其中蒲公英苦甘寒清利濕熱，能抑制B細胞體液免疫，減少自身免疫反應引起的組織損傷[7]；白花蛇舌草清熱解毒，現代藥理學研究發現其具有抑制RA滑膜細胞增殖，抗免疫調節的作用[8]。祛風除濕藥中兩組威靈仙、豨薟草使用頻率都在50%以上，其中威靈仙味辛散溫通，通行十二經，既能祛風濕，又能通經絡而止痛。豨薟草可增強佐劑性關節炎大鼠T細胞的增殖功能，促進IL-2的活性，抑制IL-1的活性[9]。活血通絡藥中丹參善通行血脈，祛瘀止痛，性微寒而緩，能調節OA關節軟骨組織中IL-1β、IL-6 和胰島素生長因子Ⅰ蛋白的異常表達，從而對關節軟骨有保護作用[10]。桃仁和紅花配伍活血祛瘀止痛，紅花有抗炎抗氧化作用，可以清除氧自由基、減少IL-8的含量,減少炎性反應[11]。

表3 兩組KOA治療前后實驗指標的比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與單純內治組治療后比較，cP<0.01，dP<0.05

表4 兩組臨床療效比較

內外合治，則標本兼顧。從內通過辨證論治，外治則針對局部活血化瘀、溫經散寒祛濕，起到改善局部血液循環，調節肌肉和關節的功能，以緩解臨床疼痛癥狀來治標。表3中外用藥以芙蓉膏和消瘀接骨散為主，芙蓉膏和消瘀接骨散都為我院院內制劑。芙蓉膏具有清熱解毒、消腫散結、涼血止痛之功效[12]。消瘀接骨散主要由花椒、蓽菝、白芷、丁香、五加皮、南星、肉桂、乳香、沒藥、血竭、姜黃、冰片組成[13]。既往實驗研究發現，消瘀接骨散外敷治療兔OA的機制與其降低關節液中基質金屬蛋白酶1、基質金屬蛋白酶3的表達水平有關[14]，還可以抑制IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和促進轉化生長因子β1(TGF-β1)在兔OA模型關節液中的表達，起到抗炎作用[15]。

補體系統是重要的先天性固有免疫，是機體免受病原體侵害的第一道防御系統。補體激活產生的炎癥介質參與疾病的損傷過程[16]。紅細胞沉降率和超敏C反應蛋白可以用于評估全身炎癥性疾病活動度。急性期蛋白hs-CRP在體內外均能激活補體系統，故血清中hs-CRP的水平與疾病的活動程度密切相關[17]。免疫球蛋白是指具有抗體活性或化學結構與抗體相似的球蛋白。免疫球蛋白各種亞型在臨床上有一定的價值，其升高與病程和疾病的嚴重程度有關。其中超氧化物歧化酶(SOD)是一類重要的抗氧化酶[18]。骨關節炎中氧化應激則致局部關節內病變和滑膜炎癥，影響軟骨細胞的合成代謝過程，致軟骨退化，是骨關節炎發病的重要機制[19]。在健康的關節中，活性氧的產生和清除的速度趨于平衡被稱作氧化還原平衡的穩定狀態，而增加的ROS水平超過機體內自由基消除能力可導致氧化不平衡和細胞功能的損害，破壞軟骨細胞結構的完整性[20]。研究結果則表明，經治療后兩組均能顯著降低免疫指標如補體C3、補體C4、IgA、IgG水平，炎性指標如 ESR、hs-CRP水平(P<0.05或P<0.01)；兩組治療后的指標相比較，內外合治法則能顯著降低補體C3、補體C4、IgG、ESR、hs-CRP水平，以及上調氧自由基清除劑SOD水平方面優于單純內治組，能降低體內異常炎癥免疫反應，清除自由基來改善氧化應激狀態，進而(可能)減輕患者免疫炎性反應，緩解關節疼痛癥狀，延緩軟骨細胞衰老和凋亡。

綜上所述，采用中醫藥內外合治法治療膝骨關節炎，降低免疫炎性指標水平，上調血清SOD值明顯，臨床療效突出、中醫特色優勢明顯，未出現皮膚過敏反應、胃腸道等不良反應，值得推廣應用。

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